Eine neue Ära der Allergiebehandlung
Wissenschaftler enthüllen den frühen molekularen Schlüssel zur Heilung lebensbedrohlicher Allergien
In einer bahnbrechenden klinischen Studie, die soeben in Nature Communications veröffentlicht wurde, haben Forscher des Luxembourg Institute of Health (LIH), des Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der Universität Luxemburg, des Allergiezentrums Wiesbaden, das Universitätsklinikum Ulm und der Vrije Universiteit Brüssel die frühen Immunmechanismen aufgedeckt, die hinter dem außergewöhnlichen Erfolg der Insektengift-Immuntherapie stehen. In der Studie wurden frühe molekulare und zelluläre Veränderungen bereits 8 Stunden unmittelbar nach der ersten Verabreichung der Immuntherapie festgestellt, Veränderungen, die den Weg für eine heilende Immuntoleranz ebnen werden. Insgesamt liefert sie neue Erkenntnisse, die die Allergiebehandlung revolutionieren und die Ergebnisse für Millionen von Menschen, die an chronischen Immunstörungen leiden, verbessern könnten.
Allergische Erkrankungen nehmen weltweit rapide zu und entwickeln sich zu den häufigsten chronischen, durch das Immunsystem vermittelten Erkrankungen, was weitgehend auf moderne Lebensstilfaktoren und Umwelteinflüsse zurückzuführen ist. Die allergenspezifische Immuntherapie (AIT) ist zwar die einzige verfügbare Behandlung, mit der bestimmte Allergien potenziell geheilt werden können, doch ist ihre Wirksamkeit bei den verschiedenen Formen von Allergien sehr unterschiedlich. Insektengiftallergien – wie z.B. solche, die durch Bienen- oder Wespenstiche verursacht werden – sind die Ausnahme, bei denen die AIT klinische Heilungsraten von über 90-95 % bietet.
Eine neue Studie des Luxembourg Institute of Health (LIH) in Zusammenarbeit mit dem Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), dem Allergiezentrum Wiesbaden, das Universitätsklinikum Ulm und der Vrije Universiteit Brüssel beleuchtet die frühen Immunmechanismen, die dieser bemerkenswert erfolgreichen Therapie zugrunde liegen. Durch die Untersuchung, wie das Immunsystem eine Langzeittoleranz gegenüber Insektengift entwickelt, identifizierte die klinische Forschungsstudie wichtige molekulare und zelluläre Schalter, die in den frühen Stadien der Behandlung auftreten, was Hoffnung auf eine Verbesserung der AIT bei anderen allergischen Erkrankungen gibt, bei denen die AIT weniger erfolgreich ist, und einen Beitrag zu den allgemeinen Bemühungen zur Bekämpfung der weltweiten Allergieepidemie leistet.
„Diese Arbeit ist ein Durchbruch für die Allergiewissenschaft“, erklärte der Erstautor der Studie, Prof. Sebastian Bode, der am Luxembourg Institute of Health Department of Infection and Immunity (DII), an der Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Ulm und an der Abteilung für Allgemeine Pädiatrie, Jugendmedizin und Neonatologie des Universitätsklinikums Freiburg tätig ist, Deutschland. „Wir haben frühe Immunreaktionen aufgedeckt, einschließlich der Regulierung von IL-6 – einem Molekül, das normalerweise mit Entzündungen in Verbindung gebracht wird -, die eine völlig unerwartete entscheidende Rolle bei der Wiederherstellung der Immuntoleranz spielen könnten. Diese Erkenntnisse könnten die Entwicklung wirksamerer Behandlungen für andere Allergien vorantreiben.“
Die Studie umfasste über 200 Blutproben von Patienten, die am CHL von einem Team von Allergiespezialisten rekrutiert und behandelt wurden, die dann in der Abteilung für Infektionen und Immunität (DII) des LIH, in der Integrated BioBank of Luxembourg (IBBL) und im Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) eingehend analysiert wurden. Dabei handelt es sich um die umfangreichste und gründlichste Datenanalyse, die jemals bei Patienten mit Insektenstichallergie durchgeführt wurde. Von dieser Allergie sind etwa 2,6 % bis 4 % der Bevölkerung in Europa und weltweit betroffen, d. h. etwa 13 bis 20 Millionen Menschen in der EU und im Vereinigten Königreich, bei denen die Gefahr besteht, dass ein Insektenstich tödlich endet, wenn sie nicht mit einer Insektengift-AIT behandelt werden. Internationale Mitarbeiter der VUB-Universitätsklinik in Brüssel und des Allergy Centre Wiesbaden in Deutschland stellten zusätzliches Fachwissen zur Verfügung und sorgten so für eine gründliche und weitreichende Untersuchung.
„Der Umfang und die Präzision dieser Studie sind beispiellos“, so Professor Jorge Goncalves, Computerexperte am Luxembourg Centre for Systems Biomedicine der Universität Luxemburg. „ Wir haben fortschrittliche Algorithmen entwickelt, um die Analyse der massiven Datensätze von mehr als 200 Millionen Immunzellen zu ermöglichen, die mit den derzeitigen Ansätzen überhaupt nicht verarbeitet werden können.“
„Wir haben jedes der 25.000 Gene in einer pathogenen T-Zell-Untergruppe, die aus etwa 200 Blutproben gereinigt wurde, unvoreingenommen analysiert“, fügte Assistenzprofessor Enrico Glaab, ein Big-Data-Wissenschaftler, ebenfalls vom Luxemburger Zentrum für Systembiomedizin, hinzu: “Diese Werkzeuge haben die Datenverarbeitung beschleunigt und es uns ermöglicht, die verborgenen frühen molekularen Mechanismen aufzudecken, die die Immuntoleranz steuern.“
„Eines der bahnbrechendsten Ergebnisse der Studie war die Entdeckung einer kontrollierten, geringen Aktivierung des IL-6-Signalwegs innerhalb einer bestimmten Untergruppe des Immunsystems während der allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) bei Insektengiftallergien“, sagte Dr. Feng Hefeng, einer der Co-Autoren der Studie. „Während IL-6 normalerweise dafür bekannt ist, Entzündungen bei chronischen Krankheiten zu fördern, haben unsere Forschungen seine unerwartete Rolle beim Übergang des Immunsystems zur Toleranz offenbart. Wir fanden heraus, dass IL-6 während der AIT zeitweise auf viel niedrigeren Niveaus als bei typischen Entzündungsreaktionen aktiviert wird und damit eine entscheidende Schutzfunktion erfüllt. Diese subtile, aber entscheidende Aktivierung hilft dem Körper, sich an Giftallergene anzupassen, fördert die langfristige Immuntoleranz und verhindert schwere allergische Reaktionen.“
Die Forschungsarbeiten unterstrichen auch die Bedeutung der B-regulatorischen Zellen (Bregs) in einem sehr frühen Stadium der AIT, die durch die Produktion von IL-10 für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems bei vielen Krankheiten entscheidend sind. Darüber hinaus wurden in der Studie spezifische hybride plastische Immunzellen identifiziert, die Merkmale mehrerer bekannter klassischer Immununtergruppen vereinen. Diese Hybridzellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Überbrückung der angeborenen und der adaptiven Immunantwort und erleichtern dem Immunsystem den Übergang zur Toleranz. Die Entdeckung dieser flexiblen Immunzellen bietet neue Einblicke in die „molekulare Magie“ hinter der Insektengift-AIT.
„Allergische Erkrankungen sind weltweit die häufigsten chronischen immunvermittelten Erkrankungen, von denen Millionen Menschen betroffen sind“, sagte Dr. Ludger Klimek vom Deutschen Zentrum für Rhinologie und Allergologie. „Wenn wir verstehen, warum die Insektengift-AIT so wirksam ist, hoffen wir, die Therapien für andere Allergene zu verbessern und letztlich die wachsende Allergie-Epidemie zu bekämpfen.“
Neben ihren wissenschaftlichen Beiträgen hat die Studie auch praktische Auswirkungen. Sie zeigt, wie wichtig es ist, zirkadiane Rhythmen bei der Planung klinischer Studien zu berücksichtigen, da die Immunreaktionen im Laufe des Tages schwanken. Die Ergebnisse haben auch zur Schaffung einer interaktiven Immun-Datenplattform geführt, die direkt mit der Veröffentlichung verknüpft ist und es Forschern weltweit ermöglicht, die Ergebnisse der Studie zu erforschen und als Grundlage für weitere Forschungen zu nutzen.
„Dies ist translationale Forschung vom Feinsten“, fügte Professor Jan Gutermuth von der Abteilung für Dermatologie der Vrije Universiteit Brussel hinzu. „Unsere Arbeit schlägt eine Brücke zwischen der klinischen Praxis und der Spitzenwissenschaft, indem wir die Immuntherapie mit Insektengift als klinisches Modell nutzen, um die Geheimnisse der Immuntoleranz zu entschlüsseln. Das Potenzial, die Behandlung von Allergien zu verändern, ist immens.“
„Es wird erwartet, dass die Ergebnisse weitreichende Auswirkungen haben werden, nicht nur für die Verbesserung von Allergiebehandlungen, sondern auch für das Verständnis der Immuntoleranz bei anderen chronischen Erkrankungen. Indem wir die „molekulare Magie“ der Insektengift-Immuntherapie entschlüsseln, sind die Forscher einen Schritt näher dran, die globale Allergie-Epidemie zu bekämpfen und die personalisierte Medizin voranzutreiben“, schloss Professor Markus Ollert, Hauptautor der Arbeit und Direktor der LIH-Abteilung für Infektion und Immunität.
Originalveröffentlichung
Dimitrii Pogorelov, Sebastian Felix Nepomuk Bode, Xin He, Javier Ramiro-Garcia, Fanny Hedin, Wim Ammerlaan, Maria Konstantinou, Christophe M. Capelle, Ni Zeng, ... Mohamed H. Shamji, Fay Betsou, Paul Wilmes, Enrico Glaab, Antonio Cosma, Jorge Goncalves, Feng Q. Hefeng, Markus Ollert; "Multiomics approaches disclose very-early molecular and cellular switches during insect-venom allergen-specific immunotherapy: an observational study"; Nature Communications, Volume 15, 2024-11-26
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