Como o DNA se auto-organiza no embrião inicial
Uma equipa de investigação internacional liderada por Helmholtz Munich forneceu, pela primeira vez, uma visão detalhada sobre a forma como a organização espacial do material genético é estabelecida no núcleo celular dos embriões iniciais nas primeiras horas após a fertilização. Surpreendentemente, os embriões demonstram um elevado grau de flexibilidade na resposta a perturbações neste processo. O estudo, agora publicado na revista Cell, revela que não existe um único regulador principal que controle esta organização nuclear. Em vez disso, múltiplos mecanismos redundantes asseguram uma arquitetura nuclear robusta e adaptável, permitindo aos embriões corrigir erros na organização inicial do seu núcleo.
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A Organização Inicial do ADN é Robusta e Flexível
Quando o óvulo e o espermatozoide se fundem, uma reorganização abrangente do DNA começa dentro do núcleo. A epigenética desempenha um papel crucial neste processo, regulando a atividade dos genes através de modificações químicas no ADN e nas proteínas associadas. "Maria-Elena Torres-Padilla, Diretora do Instituto de Epigenética e Células Estaminais da Helmholtz Munich e Professora da Faculdade de Biologia da Ludwig-Maximilians-Universität (LMU). "Anteriormente, não se sabia se um único mecanismo central controlava a organização nuclear após a fertilização. Os nossos resultados mostram que, após a fertilização, múltiplas vias reguladoras paralelas controlam a organização nuclear, reforçando-se mutuamente".
Desafiando o modelo clássico de organização nuclear
Para decifrar os mecanismos desta reorganização, os investigadores realizaram um rastreio de perturbações de média escala em embriões de rato. Para mapear as alterações epigenéticas nos embriões iniciais, utilizaram técnicas de biologia molecular de ponta (ver caixa de informação abaixo). As análises revelaram múltiplos mecanismos reguladores redundantes envolvidos na organização nuclear.
Além disso, as experiências revelaram que - ao contrário do que se supunha anteriormente - a atividade dos genes não é estritamente determinada pelo posicionamento nuclear. "A posição dos genes no núcleo nem sempre se correlaciona com a sua atividade", explica Mrinmoy Pal, primeiro autor da publicação e investigador de doutoramento no Instituto de Epigenética e Células Estaminais. Alguns genes permaneceram activos apesar de terem sido deslocados para uma região nuclear tradicionalmente considerada inativa, enquanto que noutros casos, deslocações semelhantes levaram a uma redução drástica da expressão genética. "Isto desafia o modelo clássico da organização nuclear e da função do genoma", conclui Pal.
Os embriões podem auto-corrigir os erros iniciais de organização nuclear
Ainda mais surpreendente foi a descoberta de que os embriões podem auto-corrigir perturbações na organização nuclear, mesmo após a primeira divisão do óvulo fertilizado. Se a organização nuclear fosse interrompida antes da primeira divisão celular, poderia ser restaurada durante o segundo ciclo celular. Isto sugere que os embriões iniciais não só são resistentes como também possuem mecanismos para compensar os erros na sua organização nuclear inicial. Os investigadores descobriram que este processo é regulado por marcas epigenéticas herdadas do óvulo materno. Se estes sinais maternos forem interrompidos, o embrião pode ativar programas epigenéticos alternativos para eventualmente restaurar a organização nuclear correta que pode não ter origem na mãe. Isto indica que os embriões podem utilizar diferentes pontos de partida para o seu desenvolvimento para evitar defeitos de desenvolvimento.
Relevância para o envelhecimento e a doença
Os resultados do estudo podem ter implicações alargadas: em doenças como a Progeria, uma doença genética que causa envelhecimento prematuro, ocorrem perturbações significativas no ADN associado à lâmina nuclear. Além disso, vários cancros estão ligados a alterações na organização do genoma nuclear. "Os nossos resultados podem ajudar a compreender melhor estes mecanismos e, a longo prazo, desenvolver novas abordagens para influenciar especificamente os programas epigenéticos e melhorar os resultados das doenças", afirma Torres-Padilla.
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