Clorotonil: um divisor de águas na luta contra os agentes patogénicos multirresistentes
Os investigadores decifram o novo modo de ação de um produto antibiótico natural
O desenvolvimento e a propagação da resistência aos antibióticos representam uma das maiores ameaças à saúde mundial. Para ultrapassar estas resistências, são urgentemente necessários medicamentos com um novo modo de ação. Os investigadores do Instituto Helmholtz de Investigação Farmacêutica do Sarre (HIPS) descobriram agora o modo de ação de uma classe promissora de produtos naturais - os clorotonilos. Estas moléculas atacam simultaneamente a membrana celular bacteriana e a capacidade das bactérias de produzirem proteínas, permitindo-lhes quebrar a resistência. A equipa publicou os seus resultados na revista Cell Chemical Biology.
Quanto mais frequentemente os antibióticos são utilizados, mais rapidamente os agentes patogénicos desenvolvem mecanismos para escapar aos seus efeitos. Isto conduz a agentes patogénicos resistentes contra os quais os antibióticos comuns deixam de ser eficazes. Para garantir a disponibilidade de tratamentos eficazes para as infecções bacterianas no futuro, são essenciais antibióticos que visem estruturas bacterianas diferentes das dos medicamentos atualmente aprovados. Um desses candidatos foi descoberto pelos investigadores do HIPS em 2008 na bactéria do solo Sorangium cellulosum: a classe de produtos naturais dos clorotonilos. Estes compostos exibem uma forte atividade contra os agentes patogénicos hospitalares Staphylococcus aureus e Enterococcus faecium, bem como contra o agente patogénico da malária Plasmodium falciparum, e actuam através de um mecanismo até agora desconhecido. O HIPS é um centro do Centro Helmholtz de Investigação de Infecções (HZI) em colaboração com a Universidade do Sarre.
No estudo recentemente publicado, os investigadores liderados pela Dra. Jennifer Herrmann e pelo Prof. Rolf Müller desvendaram o novo modo de ação dos clorotonilos. Demonstraram que os clorotonilos atacam os agentes patogénicos bacterianos através de uma abordagem combinada, ao contrário da maioria dos antibióticos. Por um lado, ligam-se aos lípidos da membrana, desestabilizando a membrana bacteriana. Além disso, inibem duas enzimas envolvidas na parede celular e na síntese de proteínas. O primeiro autor, Dr. Felix Deschner, um pós-doutorando no departamento de Müller "Microbial Natural Products", explica exatamente como os clorotonilos exercem o seu efeito: "Quando o clorotonilo se liga à membrana celular, os iões de potássio podem sair incontrolavelmente da célula. Isto desequilibra o ambiente interno da célula - o potencial elétrico da membrana altera-se, a pressão osmótica diminui rapidamente e os processos celulares essenciais são perturbados". Em combinação com a inibição da fosfatase YbjG e da metionina aminopeptidase MetAP, as funções da célula bacteriana são tão gravemente afectadas que acaba por ocorrer a morte celular.
"Inicialmente, tínhamos estudos de eficácia promissores, mas a estrutura-alvo e o modo de ação exato não eram claros", afirma Deschner. Para responder a estas questões, os investigadores realizaram experiências exaustivas e criaram um "perfil" da molécula. "Descobrimos que os clorotonilos se ligam diretamente aos lípidos, influenciando assim o potencial da membrana. Isto foi inesperado, pois representa um mecanismo antibiótico raramente observado", explica Deschner. A alteração do potencial da membrana resulta numa atividade imediata, o que também explica o rápido efeito bactericida dos clorotonilos. A sua interação direta com os lípidos da membrana torna também mais difícil para as bactérias desenvolverem mecanismos de resistência contra os clorotonilos. Se um antibiótico tem como alvo uma enzima específica, as bactérias podem produzir mais da mesma ou alterá-la estruturalmente para se protegerem. Estas opções não se aplicam aos lípidos. Apenas através de mutações no sistema de efluxo de lípidos, que controla a composição da membrana celular, foram identificadas estirpes bacterianas mais resistentes. A compreensão do mecanismo de resistência a um antibiótico é crucial para o desenvolvimento de estratégias para o contrariar - por exemplo, através de terapias combinadas ou de modificações estruturais do composto.
"Os nossos resultados mostram que os clorotonilos têm um modo de ação totalmente novo e visam simultaneamente várias estruturas críticas da célula bacteriana", afirma Herrmann. "Isto torna-os potenciais agentes de mudança na luta contra os agentes patogénicos multirresistentes e abre oportunidades para procurar sistematicamente outros agentes com mecanismos semelhantes." Os investigadores estão atualmente a trabalhar na otimização da eficácia e segurança dos clorotonilos. Paralelamente, no âmbito do programa inicial GO-Bio, estão a desenvolver os clorotonilos num medicamento para o tratamento da malária.
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Publicação original
Felix Deschner, Dietrich Mostert, Jan-Martin Daniel, Alexander Voltz, Dana Carina Schneider, Navid Khangholi, Jürgen Bartel, Laís Pessanha de Carvalho, Madita Brauer, ... Markus Bischoff, Ralf Seemann, Heike Brötz-Oesterhelt, Tanja Schneider, Stephan Sieber, Rolf Müller, Jennifer Herrmann; "Natural products chlorotonils exert a complex antibacterial mechanism and address multiple targets"; Cell Chemical Biology
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