Le chlorotonil : un changement de donne dans la lutte contre les agents pathogènes multirésistants aux médicaments
Des chercheurs décryptent le nouveau mode d'action d'un antibiotique naturel
Le développement et la propagation de la résistance aux antibiotiques représentent l'une des plus grandes menaces pour la santé mondiale. Pour vaincre ces résistances, il est urgent de disposer de médicaments dotés de nouveaux modes d'action. Des chercheurs de l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) viennent de découvrir le mode d'action d'une classe prometteuse de produits naturels, les chlorotonils. Ces molécules ciblent simultanément la membrane cellulaire bactérienne et la capacité des bactéries à produire des protéines, ce qui leur permet de vaincre la résistance. L'équipe a publié ses résultats dans la revue Cell Chemical Biology.
Plus les antibiotiques sont utilisés fréquemment, plus les agents pathogènes développent rapidement des mécanismes pour échapper à leurs effets. Il en résulte des agents pathogènes résistants contre lesquels les antibiotiques courants ne sont plus efficaces. Pour garantir la disponibilité de traitements efficaces contre les infections bactériennes à l'avenir, il est essentiel de disposer d'antibiotiques qui ciblent des structures bactériennes différentes de celles des médicaments actuellement approuvés. L'un de ces candidats a été découvert par les chercheurs du HIPS en 2008 dans la bactérie du sol Sorangium cellulosum: il s'agit de la classe de produits naturels des chlorotonils. Ces composés présentent une forte activité contre les pathogènes hospitaliers Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium, ainsi que contre le pathogène du paludisme Plasmodium falciparum, et agissent par le biais d'un mécanisme inconnu jusqu'à présent. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI) en collaboration avec l'université de la Sarre.
Dans l'étude récemment publiée, les chercheurs dirigés par le Dr Jennifer Herrmann et le Prof. Rolf Müller ont découvert le nouveau mode d'action des chlorotonils. Ils ont démontré que les chlorotonils attaquent les bactéries pathogènes par une approche combinée, contrairement à la plupart des antibiotiques. D'une part, ils se lient aux lipides membranaires, déstabilisant ainsi la membrane bactérienne. D'autre part, ils inhibent deux enzymes impliquées dans la paroi cellulaire et la synthèse des protéines. Le premier auteur, le Dr Felix Deschner, post-doctorant au département "Produits naturels microbiens" de Müller, explique exactement comment les chlorotonils exercent leur effet : "Lorsque le chlorotonil se lie à la membrane cellulaire, les ions potassium peuvent fuir de manière incontrôlée hors de la cellule. Cela déséquilibre l'environnement interne de la cellule - le potentiel électrique de la membrane change, la pression osmotique chute rapidement et les processus cellulaires essentiels sont perturbés." En combinaison avec l'inhibition de la phosphatase YbjG et de la méthionine aminopeptidase MetAP, les fonctions de la cellule bactérienne sont si gravement altérées que la mort cellulaire finit par se produire.
"Au départ, nous disposions d'études d'efficacité prometteuses, mais la structure cible et le mode d'action exact n'étaient pas clairs", explique Deschner. Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont mené des expériences approfondies et créé un "profil" de la molécule. "Nous avons ainsi découvert que les chlorotonils se lient directement aux lipides, influençant ainsi le potentiel de la membrane. C'était inattendu, car il s'agit d'un mécanisme antibiotique rarement observé", explique M. Deschner. L'altération du potentiel membranaire entraîne une activité immédiate, ce qui explique également l'effet bactéricide rapide des chlorotonils. Leur interaction directe avec les lipides membranaires rend également plus difficile le développement de mécanismes de résistance aux chlorotonils par les bactéries. Si un antibiotique cible une enzyme spécifique, les bactéries peuvent soit la produire en plus grande quantité, soit la modifier structurellement pour se protéger. Ces options ne s'appliquent pas aux lipides. Ce n'est que par des mutations dans le système d'efflux des lipides, qui contrôle la composition de la membrane cellulaire, que des souches bactériennes plus résistantes ont été identifiées. Il est essentiel de comprendre le mécanisme de résistance à un antibiotique pour élaborer des stratégies visant à le contrer, par exemple par des thérapies combinées ou des modifications structurelles du composé.
"Nos résultats montrent que les chlorotonils ont un mode d'action entièrement nouveau et qu'ils ciblent simultanément plusieurs structures critiques dans la cellule bactérienne", déclare Herrmann. "Ils pourraient donc changer la donne dans la lutte contre les agents pathogènes multirésistants et ouvrent la voie à la recherche systématique d'autres agents dotés de mécanismes similaires." Les chercheurs travaillent actuellement à l'optimisation de l'efficacité et de la sécurité des chlorotonils. Parallèlement, dans le cadre du programme initial GO-Bio, ils développent les chlorotonils pour en faire un médicament destiné au traitement de la malaria.
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Publication originale
Felix Deschner, Dietrich Mostert, Jan-Martin Daniel, Alexander Voltz, Dana Carina Schneider, Navid Khangholi, Jürgen Bartel, Laís Pessanha de Carvalho, Madita Brauer, ... Markus Bischoff, Ralf Seemann, Heike Brötz-Oesterhelt, Tanja Schneider, Stephan Sieber, Rolf Müller, Jennifer Herrmann; "Natural products chlorotonils exert a complex antibacterial mechanism and address multiple targets"; Cell Chemical Biology
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