Des médicaments qui font mouche

Même le meilleur des médicaments est inefficace s'il n'atteint pas le bon endroit. L'un des moyens de l'aider à atteindre sa cible est d'utiliser des récepteurs qui n'existent que dans certains types de cellules. "Nous utilisons un récepteur appelé Langerin, qui est exceptionnellement adapté à l'absorption et au traitement des substances et à la manipulation des cellules de manière ciblée. Ce récepteur se trouve spécifiquement dans les cellules de Langerhans, un type de cellule immunitaire de la peau", explique Christoph Rademacher, professeur de ciblage moléculaire des médicaments à l'université de Vienne.

Son équipe a réussi à mettre au point des systèmes hautement spécifiques et efficaces qui s'arriment au récepteur de la langerine, ouvrant ainsi la voie à des approches thérapeutiques potentielles pour les maladies auto-immunes, les allergies, les maladies infectieuses ou même les vaccins contre le cancer. Ces résultats sont issus des travaux antérieurs de Rademacher à l'Institut Max Planck de Potsdam, avant que ses recherches ne l'amènent en Autriche. Son équipe travaille actuellement à l'amélioration des systèmes, notamment dans le cadre du projet de recherche "Ligand-based delivery vehicles for murine Langerin", financé par le Fonds autrichien pour la science (FWF). Les premiers résultats sont en cours de traitement en vue d'une publication.

De nouvelles voies pour les ingrédients actifs

M. Rademacher considère que la recherche sur les systèmes d'administration ciblée des médicaments est un aspect essentiel du développement moderne des médicaments, qu'il s'agisse des médicaments basés sur les ciseaux génétiques CRISPR/Cas9 ou de ceux qui agissent au niveau de l'ARN. "La question cruciale est la suivante : comment faire pénétrer l'ingrédient actif dans une cellule spécifique sans affecter les autres cellules ? C'est ce sur quoi nous travaillons", note Rademacher.

Les recherches de M. Rademacher reposent sur le fait que la langerine est naturellement activée par certains sucres. Dans des travaux antérieurs, il a mis au point un composé doté d'une structure optimisée semblable à celle d'un sucre, un glycomimétique, qui agit spécifiquement sur la cellule de Langerhans. "Dans le cadre de mes recherches actuelles, j'étudie les changements qui interviennent dans la voie menant de l'activation du récepteur à l'absorption cellulaire et à l'effet en fonction de la substance de liaison, c'est-à-dire des ligands, que nous utilisons", explique M. Rademacher.

La recherche sur les systèmes de transport ciblés est un aspect essentiel du développement moderne des médicaments. Des chercheurs autrichiens tels que Christoph Rademacher jouent un rôle clé dans ce développement. Le biotechnologue est cofondateur de Cutanos GmbH afin de jeter un pont vers l'application dans les études cliniques.

"Comment faire pénétrer l'ingrédient actif dans une cellule spécifique sans affecter les autres cellules ? C'est ce sur quoi nous travaillons." Christoph Rademacher

L'image montre une cellule de Langerhans. L'actine est en vert, le noyau en bleu et les liposomes équipés du glycomimétique en rouge. Dongyoon Kim

La recherche fondamentale augmente l'efficacité

Le développement d'un glycomimétique est une entreprise complexe. Tout d'abord, les chercheurs ont dû décrypter en détail la structure moléculaire du récepteur de la langerine afin d'identifier les sites de liaison spécifiques et les ligands potentiels. À cette fin, l'équipe de Rademacher a coopéré avec l'université médicale d'Innsbruck et un groupe de l'institut de recherche Leibniz pour la pharmacologie moléculaire en Allemagne. "Le développement commercial des systèmes d'administration ciblée ne laisse souvent pas de temps pour cette recherche au niveau moléculaire, mais elle fournit des informations cruciales", souligne M. Rademacher.

En analysant des ligands prometteurs dans le cadre d'expériences de biologie cellulaire et de biophysique, le groupe de recherche viennois a pu réaliser d'importants progrès : "Nous avons mis au point de nouveaux ligands qui ne doivent pas nécessairement être des glycomimétiques, mais qui peuvent influencer spécifiquement l'absorption d'un tel système récepteur - par exemple en termes de taux d'absorption ou de recyclage du récepteur dans la cellule", explique M. Rademacher. Ses nombreuses années d'expérience avec les cellules de Langerhans sont certainement utiles dans ce contexte.

Les sentinelles du système immunitaire

Dans le développement de nouveaux médicaments, le rôle du système immunitaire devient de plus en plus important, en particulier s'il doit être ciblé par des immunothérapies. Les cellules de Langerhans sont des cellules immunitaires spéciales situées dans la couche supérieure de la peau. M. Rademacher est convaincu que ce type de cellules présente un grand potentiel, bien qu'il fasse encore l'objet de peu de recherches. Les cellules de Langerhans ont deux tâches principales : tout d'abord, elles absorbent les agents pathogènes lorsqu'ils pénètrent dans l'organisme. Elles sont ainsi les premières cellules à être infectées lors de la transmission du VIH. Des systèmes de transport qui acheminent spécifiquement les vaccins vers ces cellules pourraient aider le système immunitaire à se doter d'une protection efficace.

D'autre part, les cellules de Langerhans jouent le rôle de sentinelles du système immunitaire en état de repos. Elles présentent à leur surface des structures de substances étrangères, appelées antigènes, et régulent la réponse immunitaire. Cette caractéristique est exploitée dans les maladies où les propres structures de l'organisme sont identifiées à tort comme étrangères et où la réponse immunitaire s'emballe. "Lorsque les cellules de Langerhans présentent des antigènes à l'état de repos, elles déclenchent la tolérance des lymphocytes T de l'organisme - elles limitent la réponse immunitaire contre ces structures", explique M. Rademacher. "Cela signifie que si nous parvenons à introduire subrepticement une structure dans les cellules de Langerhans sans les activer, nous pourrions l'utiliser pour le traitement des maladies auto-immunes et des allergies.

Encore à l'état embryonnaire

De nombreux systèmes de délivrance ciblée sont encore en phase de recherche, mais les premiers succès ont déjà été obtenus. "Les premiers ingrédients actifs qui ciblent spécifiquement les cellules hépatiques via des composés de sucre sont sur le marché depuis 2019", indique Rademacher. Les technologies sous-jacentes font appel à diverses astuces biologiques : outre la glycomimétique, certaines reposent sur des nanoparticules lipidiques contenant, par exemple, des vaccins ARNm, tandis que d'autres couplent des principes actifs à base d'ARN directement à de petits composés chimiques, appelés petites molécules, qui s'arriment spécifiquement aux cellules.

Des médicaments ciblant le récepteur de la langerine sont également testés pour des applications. M. Rademacher est l'un de ceux qui participent à ces essais, car, outre ses recherches universitaires, il est également cofondateur de Cutanos, une entreprise dérivée basée à Vienne. "Cutanos a déjà obtenu des résultats prometteurs avec cette approche dans des études sur des modèles animaux. Nous recherchons maintenant activement d'autres investisseurs pour faire avancer les essais cliniques", note M. Rademacher.

Sans la recherche fondamentale, de telles applications ne seraient pas possibles. Inversement, cette perspective offre également de grands avantages pour la recherche universitaire, explique M. Rademacher : "Dans mon laboratoire, nous couvrons un large champ de recherche - de la biologie structurelle et de la synthèse de petites molécules à l'immunologie cellulaire dans des modèles animaux. C'est une grande motivation pour mon équipe de voir que nos recherches ne restent pas seulement dans le laboratoire, mais qu'elles peuvent potentiellement contribuer à aider les patients à l'avenir. Nous travaillons avec nos objectifs sur l'application".