Les bloqueurs d'acide sur la mauvaise voie
Les bloqueurs d'acide du groupe des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des médicaments très vendus qui préviennent et soulagent les troubles gastriques. Les IPP sont activés au niveau des cellules productrices d'acide de l'estomac et y bloquent la production d'acide. Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont fait la découverte surprenante que des protéines porteuses de zinc, telles qu'on les trouve dans toutes les cellules, peuvent également activer les IPP - sans la moindre présence d'acide gastrique. Ce résultat pourrait être une clé pour comprendre les effets secondaires des IPP.
Un excès d'acide gastrique peut provoquer des brûlures d'estomac, mais aussi des troubles chroniques, comme une inflammation de la muqueuse gastrique ou même un ulcère gastrique. Pour les traiter, le médecin prescrit généralement un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), souvent aussi appelé bloqueur d'acide. Les substances actives pantoprazole, oméprazole ou rabéprazole en sont des exemples. Les IPP lient et bloquent une enzyme dans les cellules de Beleg de l'estomac, appelée pompe à protons, et réduisent ainsi efficacement la production d'acide gastrique.
Les IPP sont ce que l'on appelle des promédicaments, c'est-à-dire qu'ils sont pris sous forme de précurseurs inactifs. Leur activation en tant que substance active proprement dite est déclenchée par des protons. La présence de nombreux protons est la caractéristique d'un acide. La pompe à protons située dans la paroi intestinale fournit les protons nécessaires à l'acidification du liquide gastrique. Comme il y a une concentration particulièrement élevée de protons dans l'environnement immédiat de la pompe à protons, les IPP sont activés sur place. L'activation dépendant des protons fait que les IPP n'attaquent et ne paralysent pratiquement que la pompe à protons, c'est du moins ce que l'on pensait jusqu'à présent dans la doctrine.
Même si la prise temporaire d'IPP est en règle générale très bien tolérée et considérée comme inoffensive, la prise à long terme comporte des risques pour la santé. La littérature spécialisée évoque entre autres un risque éventuellement accru d'infarctus du myocarde, d'attaques cérébrales, de démence et de sensibilité aux infections. C'est pourquoi la question se pose de savoir si les IPP sont également activés en dehors de l'estomac et influencent d'autres protéines, donc indépendamment d'un environnement à forte concentration de protons.
Des chercheurs réunis autour du biochimiste Tobias Dick et du chimiste Aubry Miller, tous deux au DKFZ, se sont penchés ensemble sur cette question. Ils ont utilisé ce que l'on appelle la chimie du clic, une stratégie de marquage des molécules qui a été récompensée par le prix Nobel il y a trois ans. Ils ont ainsi suivi la substance active rabéprazole, un représentant typique des IPP, dans des cellules humaines en boîte de culture, à l'écart d'un milieu acide.
L'équipe a alors fait une observation surprenante : l'IPP a été activé à l'intérieur des cellules au pH neutre et s'y est associé à des dizaines de protéines. Une analyse plus poussée a montré qu'il s'agissait de protéines se liant au zinc. "Cela nous a conduits à l'hypothèse que le zinc lié aux protéines peut conduire à l'activation des IPP, indépendamment de la présence de protons", explique la biologiste Teresa Marker, première auteure de la publication.
Au cours d'autres études, les chercheurs ont pu montrer que le zinc lié aux protéines forme effectivement une liaison chimique avec l'IPP, ce qui conduit ensuite à l'activation de l'IPP. Le PPI activé est très réactif et se lie sur place à la protéine porteuse de zinc. Cela perturbe à son tour la structure et la fonction de la protéine attaquée.
"D'un point de vue chimique, ce résultat est logique, car le zinc peut imiter l'effet des protons et se comporter comme un acide", explique le chimiste Aubry Miller du DKFZ.
Parmi les protéines portant du zinc qui ont été le plus fortement attaquées par l'IPP, certaines ont une fonction dans le système immunitaire. D'autres études doivent toutefois encore être menées pour déterminer si le mécanisme d'activation nouvellement découvert est lié aux effets secondaires connus ou supposés des IPP. "Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour mieux comprendre les effets secondaires des IPP", résume Tobias Dick.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Allemand peut être trouvé ici.
Publication originale
Teresa Marker, Raphael R. Steimbach, Cecilia Perez-Borrajero, Marcin Luzarowski, Eric Hartmann, Sibylle Schleich, Daniel Pastor-Flores, Elisa Espinet, Andreas Trumpp, Aurelio A. Teleman, Frauke Gräter, Bernd Simon, Aubry K. Miller, Tobias P. Dick; "Site-specific activation of the proton pump inhibitor rabeprazole by tetrathiolate zinc centres"; Nature Chemistry, 2025-2-20
Autres actualités du département science
