Les organoïdes représentent le paysage cellulaire complexe du cancer du pancréas
Fondation pour de nouvelles stratégies de traitement du cancer
Une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université technique de Munich (TUM) a, pour la première fois, cultivé des organoïdes tumoraux - des tumeurs tridimensionnelles miniatures en laboratoire - qui imitent les différentes structures et caractéristiques du cancer du pancréas. Les scientifiques ont étudié la façon dont les différents organoïdes tumoraux réagissent aux traitements existants et nouveaux. Cela ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies efficaces.
Organoïde coloré de cancer du pancréas. Les organoïdes nouvellement développés imitent les structures variées et complexes du cancer du pancréas dans le corps.
Aris Papargyriou / TUM
Le cancer du pancréas est l'un des cancers les plus meurtriers, avec un taux de mortalité exceptionnellement élevé. L'une des raisons est le manque de traitements efficaces, car les différentes cellules cancéreuses d'une même tumeur peuvent réagir très différemment à une même thérapie. Les cellules d'une tumeur cancéreuse du pancréas sont très diverses, non seulement en termes de structure, mais aussi en ce qui concerne leurs propriétés malignes associées, par exemple leur degré d'agressivité.
Les cellules cancéreuses du pancréas peuvent être grossièrement divisées en deux sous-types principaux : épithéliales et mésenchymateuses, sur la base de leur apparence et de leur profil moléculaire. "Cependant, les cellules tumorales peuvent changer de structure et de fonction au cours de la maladie. Il a été démontré précédemment qu'il existe un large éventail de manifestations différentes au sein de ces deux catégories principales. Leurs caractéristiques biologiques peuvent varier considérablement", explique Maximilian Reichert, professeur de recherche translationnelle sur le cancer du pancréas à l'hôpital universitaire TUM Klinikum rechts der Isar.
La complexité du cancer du pancréas reproduite en laboratoire
Pour la première fois, une équipe dirigée par M. Reichert a reproduit en laboratoire la complexité morphologique des amas de cellules cancéreuses du pancréas. "Les amas de cellules tumorales dans l'organisme ont la forme de glandes, avec de nombreuses ramifications ressemblant à des conduits. Lorsque des cellules tumorales sont isolées et utilisées pour cultiver en laboratoire des amas cellulaires artificiels en 3D, appelés organoïdes, l'approche conventionnelle ne produit que des structures sphériques. Celles-ci n'ont pas la même morphologie ni les mêmes propriétés que les nodules tumoraux dans le corps", explique Aristeidis Papargyriou, auteur principal de l'étude. "Nous pouvons désormais générer des organoïdes qui ressemblent beaucoup aux véritables amas de cellules ramifiées que l'on trouve dans l'organisme. Cela nous permet de reproduire pour la première fois la complexité du cancer du pancréas en laboratoire."
Quelles sont les thérapies efficaces ? Des organoïdes différents réagissent différemment
L'équipe a utilisé l'apprentissage automatique pour classer les organoïdes nouvellement cultivés en fonction de leur morphologie dans des groupes définis en vue d'analyses systématiques ultérieures. "Nous avons identifié différents phénotypes dans les deux sous-types épithélial et mésenchymateux. En termes simples, il s'agit de groupes au sein d'un même sous-type de tumeur qui diffèrent par leur apparence et leur comportement malin", explique M. Papargyriou.
Dans un premier temps, ils ont travaillé avec des organoïdes de cellules tumorales de souris. Par exemple, les "organoïdes étoilés" sont ronds au centre et très ramifiés vers les extrémités, tandis que les "organoïdes TEBBO" peuvent avoir des branches épaisses avec une lumière creuse et des formations de bourgeons terminaux. Non seulement les phénotypes ont des apparences très différentes, mais ils se distinguent également par leur mode de prolifération, leur métabolisme et leur comportement lorsqu'ils sont privés d'oxygène, entre autres. En particulier, elles réagissent différemment aux traitements : Ainsi, par exemple, les organoïdes étoilés étaient résistants à la chimiothérapie utilisée dans l'étude, mais étaient très affectés par l'irradiation.
L'équipe a ensuite réussi à appliquer cette technologie à des cellules tumorales prélevées sur des patients atteints de cancer du pancréas. En laboratoire, ils ont généré plusieurs phénotypes à partir de ces cellules et les ont testés contre des traitements afin d'identifier les faiblesses des cellules cancéreuses.
Approches pour de futures thérapies
Les nouveaux organoïdes pourraient être utiles au développement de nouvelles thérapies. Les médecins pourraient appliquer des thérapies plus individuelles et plus ciblées s'ils connaissaient les phénotypes spécifiques d'un patient donné et la façon dont ils réagissent aux différents traitements.
Les chercheurs poursuivent également une deuxième approche afin de développer des traitements plus efficaces sur la base des connaissances acquises. "Il est très difficile de lutter contre plusieurs phénotypes tumoraux en même temps. Si nous les traitons tous avec le même médicament, ils peuvent réagir de manière complètement différente ou éviter le traitement en se transformant en d'autres phénotypes et en devenant résistants à la thérapie", explique Reichert. "C'est ce qui nous a donné l'idée de commencer par réduire le nombre de phénotypes différents au sein d'une tumeur jusqu'à ce que, dans le cas idéal, il n'en reste qu'un petit nombre qui ne change plus. Il serait alors possible, dans un deuxième temps, de développer une thérapie pour ces quelques phénotypes restants et de les combattre spécifiquement."
Les chercheurs ont testé cette approche sur les organoïdes nouvellement développés, en y ajoutant différents médicaments. Certains phénotypes ont été supprimés, tandis que d'autres se sont transformés en phénotypes apparentés ou ont évolué vers de nouveaux phénotypes. Comme prévu, il ne restait finalement que deux phénotypes principaux qui ne changeaient plus. À l'avenir, les chercheurs prévoient de trouver des substances pouvant être utilisées pour traiter ces phénotypes persistants et de développer davantage l'approche.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Aristeidis Papargyriou, Mulham Najajreh, David P. Cook, Carlo H. Maurer, Stefanie Bärthel, Hendrik A. Messal, Sakthi K. Ravichandran, Till Richter, Moritz Knolle, Thomas Metzler,... Georgios Kaissis, Jacco van Rheenen, Fabian J. Theis, Dieter Saur, Roland Rad, Maximilian Reichert; "Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma"; Nature Biomedical Engineering, 2024-12-10
S. Randriamanantsoa, A. Papargyriou, H. C. Maurer, K. Peschke, M. Schuster, G. Zecchin, K. Steiger, R. Öllinger, D. Saur, C. Scheel, R. Rad, E. Hannezo, M. Reichert, A. R. Bausch; "Spatiotemporal dynamics of self-organized branching in pancreas-derived organoids"; Nature Communications, Volume 13, 2022-9-5
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