L'inactivation d'un gène clé entraîne des traits autistiques
Plus de 70 gènes ont été associés aux troubles du spectre autistique (TSA), un trouble du développement dans lequel les différences cérébrales entraînent une série de comportements altérés, notamment des problèmes de langage, de communication sociale, d'hyperactivité et de mouvements répétitifs. Les scientifiques tentent d'identifier ces associations spécifiques, gène par gène, neurone par neurone.
Cellules de Purkinje dans le cervelet, colorées et agrandies 63 fois, révélant les détails des épines dendritiques.
Laboratory of Developmental Neurobiology at The Rockefeller University
L'un de ces gènes est l'astrotactine 2(ASTN2). En 2018, des chercheurs du Laboratoire de neurobiologie du développement de l'Université Rockefeller ont découvert comment les défauts de la protéine produite par le gène perturbaient les circuits du cervelet chez les enfants souffrant de troubles neurodéveloppementaux.
Aujourd'hui, le même laboratoire a découvert que l'élimination totale du gène entraîne plusieurs comportements caractéristiques de l'autisme. Comme ils le décrivent dans un nouvel article publié dans PNAS, les souris dépourvues d'ASTN2 présentaient des comportements nettement différents de ceux de leurs congénères de type sauvage sur quatre points essentiels : elles vocalisaient et se socialisaient moins, étaient plus hyperactives et avaient un comportement plus répétitif.
"Tous ces traits se retrouvent chez les personnes atteintes de TSA", explique Michalina Hanzel, premier auteur de l'article. "Parallèlement à ces comportements, nous avons également constaté des changements structurels et physiologiques dans le cervelet.
"Il s'agit d'une découverte majeure dans le domaine des neurosciences", déclare Mary E. Hatten, directrice du laboratoire, dont les travaux portent sur cette région du cerveau depuis des décennies. "Elle souligne également l'émergence de l'idée selon laquelle le cervelet a des fonctions cognitives qui sont tout à fait indépendantes de ses fonctions motrices.
Un rôle inattendu
En 2010, le laboratoire de M. Hatten a découvert que les protéines produites par le gène ASTN2 aident à guider les neurones dans leur migration au cours du développement du cervelet et à former sa structure. Dans l'étude de 2018, ils ont examiné une famille dans laquelle trois enfants présentaient à la fois des troubles du développement neurologique et des mutations du gène ASTN2. Ils ont constaté que dans un cerveau développé, les protéines ont un rôle de guide similaire : elles maintiennent la conversation chimique entre les neurones en chassant les récepteurs des surfaces neuronales pour faire de la place à de nouveaux récepteurs. Dans le cas d'un gène muté, les protéines n'agissent pas et les récepteurs s'accumulent, ce qui crée un embouteillage qui entrave les connexions et la communication neuronales. Cet impact était visible dans les afflictions des enfants, qui comprenaient des déficiences intellectuelles, des retards de langage, des troubles du déficit de l'attention et de l'autisme.
Cette découverte s'inscrit dans le cadre d'un nombre croissant de preuves que le cervelet - la plus ancienne structure corticale du cerveau - est important non seulement pour le contrôle de la motricité, mais aussi pour le langage, la cognition et le comportement social.
Pour l'étude actuelle, Hanzel a voulu voir quels effets une absence totale du gène ASTN2 pourrait avoir sur la structure du cervelet et sur le comportement. En collaboration avec les coauteurs de l'étude, Zachi Horn, un ancien postdoc du laboratoire Hatten, et avec l'aide de Shiaoching Gong, de Weill Cornell Medicine, Hanzel a passé deux ans à créer une souris knock-out dépourvue d'ASTN2, puis a étudié le cerveau et l'activité de souris nourrissons et adultes.
Parallèles comportementaux
Les souris knock-out ont participé à plusieurs expériences comportementales non invasives afin de comparer leur comportement à celui de leurs congénères de type sauvage. Les souris knock-out ont montré des caractéristiques nettement différentes dans chacune d'entre elles.
Dans une étude, les chercheurs ont brièvement isolé les bébés souris, puis ont mesuré la fréquence à laquelle ils appelaient leur mère en émettant des vocalisations ultrasoniques. Ces sons sont un élément clé du comportement social et de la communication d'une souris, et ils constituent l'un des meilleurs indicateurs dont disposent les chercheurs pour évaluer les parallèles avec les compétences linguistiques humaines.
Les souriceaux de type sauvage appelaient rapidement leur mère en utilisant des sons complexes et décalés, tandis que les souriceaux knock-out émettaient des appels moins nombreux et plus courts, dans une gamme de tons limitée.
Des problèmes de communication similaires sont fréquents chez les personnes atteintes de TSA, explique Hanzel. "C'est l'une des caractéristiques les plus révélatrices, mais elle existe sur tout un spectre", dit-elle. "Certains autistes ne comprennent pas les métaphores, d'autres se font l'écho de ce qu'ils ont entendu, et d'autres encore ne parlent pas du tout.
Dans une autre expérience, les chercheurs ont testé la façon dont les souris ASTN2 interagissaient avec des souris familières et non familières. Elles préféraient interagir avec une souris qu'elles connaissaient plutôt qu'avec une souris qu'elles ne connaissaient pas. En revanche, les souris de type sauvage choisissent toujours la nouveauté sociale d'un nouveau visage.
Ce phénomène présente également des parallèles avec le comportement des personnes atteintes de TSA, la réticence à l'égard des environnements et des personnes inconnus étant fréquente, ajoute M. Hanzel. "C'est un résultat très important, car il montre que les souris porteuses de la mutation knock-out n'aiment pas la nouveauté sociale et préfèrent passer du temps avec des souris qu'elles connaissent, ce qui correspond aux personnes atteintes de TSA, qui ont tendance à moins apprécier les nouvelles interactions sociales que les interactions familières.
Dans une troisième expérience, les deux types de souris ont été laissés libres d'explorer un espace ouvert pendant une heure. Les souris ASTN2 ont parcouru une distance nettement plus longue que les autres souris et ont adopté des comportements répétitifs, comme tourner en rond, dans une proportion de 40 % supérieure. L'hyperactivité et les comportements répétitifs sont des caractéristiques bien connues des TSA.
Mauvaise communication entre les régions du cerveau
En analysant le cerveau des souris ASTN2 , les chercheurs ont constaté quelques changements structurels et physiologiques mineurs mais apparemment importants dans le cervelet. L'un d'eux était que les grands neurones appelés cellules de Purkinje avaient une densité plus élevée d'épines dendritiques, des structures qui sont repérées par les synapses qui envoient des signaux neuronaux. Mais ce changement n'a été détecté que dans des zones distinctes du cervelet. "Par exemple, nous avons constaté la plus grande différence dans la région du vermis postérieur, où les comportements répétitifs et inflexibles sont contrôlés", explique Hanzel.
Les scientifiques ont également constaté une diminution du nombre d'épines dendritiques immatures, appelées filopodes, et du volume des fibres gliales de Bergmann, qui contribuent à la migration des cellules.
"Les différences sont assez subtiles, mais elles affectent clairement le comportement des souris", explique M. Hatten. "Les changements modifient probablement la communication entre le cervelet et le reste du cerveau.
À l'avenir, les chercheurs prévoient d'étudier des cellules cérébelleuses humaines, qu'ils développent depuis une demi-douzaine d'années à partir de cellules souches, ainsi que des cellules présentant des mutations ASTN2 qui ont été données par la famille ayant participé à l'étude de 2018.
"Nous aimerions voir si nous pouvons trouver des différences parallèles à ce que nous avons trouvé chez les souris dans les cellules humaines", explique Mme Hatten.
Elle poursuit : "Nous voulons également examiner la biologie détaillée d'autres gènes associés à l'autisme. Il y en a des dizaines, mais il n'y a pas de point commun entre eux. Nous sommes très heureux d'avoir pu montrer en détail ce que fait ASTN2, mais il reste encore beaucoup d'autres gènes à étudier."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Michalina Hanzel, Kayla Fernando, Susan E. Maloney, Zachi Horn, Shiaoching Gong, Kärt Mätlik, Jiajia Zhao, H. Amalia Pasolli, Søren Heissel, Joseph D. Dougherty, Court Hull, Mary E. Hatten; "Mice lacking Astn2 have ASD-like behaviors and altered cerebellar circuit properties"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 121, 2024-8-16
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