Un médicament existant peut réparer un canal ionique lié à l'épilepsie
Des variantes mutées d'un canal ionique particulier sont à l'origine d'une épilepsie difficile à traiter. Une étude montre maintenant qu'un médicament anesthésique couramment utilisé, le propofol, peut restaurer la fonction de ce canal ionique. Cette découverte a été faite par des chercheurs de l'université de Linköping et de Weill Cornell Medicine. Ces résultats ouvrent la voie à la mise au point de médicaments contre la maladie à long terme.
Peter Larsson, professeur de neurophysiologie moléculaire à l'université de Linköping et l'un des chercheurs à l'origine de l'étude.
Magnus Johansson/Linköping U
Lorsqu'un patient doit être anesthésié pour des procédures médicales, le propofol est souvent utilisé. Chez certaines personnes, le propofol provoque une chute du rythme cardiaque et un pouls très faible. Cela est dû au fait que le propofol affecte un canal ionique appelé HCN1.
"Le canal ionique HCN1 est également connu sous le nom de canal pacemaker, car c'est lui qui détermine le rythme cardiaque et régule certaines cellules nerveuses du cerveau qui ont un comportement rythmique", explique Peter Larsson, professeur de neurophysiologie moléculaire à l'université de Linköping, l'un des chercheurs à l'origine de l'étude publiée dans Nature.
Il existe quelques mutations connues du canal ionique HCN1 qui provoquent l'épilepsie à un stade précoce de l'enfance. Ces mutations rendent le canal ionique trop ouvert, libérant ainsi plus d'ions qu'il ne le devrait, ce qui peut entraîner une signalisation incontrôlée des cellules nerveuses. L'épilepsie causée par des mutations du canal ionique HCN1 est souvent difficile à traiter avec les médicaments actuellement disponibles.
Étant donné que le propofol réduit l'activité du HCN1, des chercheurs de la Weill Cornell Medicine et de l'université de Linköping ont cherché à comprendre en détail comment le médicament interagit avec le canal ionique et l'inhibe. Ce faisant, ils ont fait une découverte inattendue.
"Lorsque nous avons utilisé le propofol sur des variantes mutées du canal ionique, nous avons découvert que le propofol restaure en fait la fonction, de sorte que les canaux mutés fonctionnent soudainement comme un canal normal. Je n'ai jamais vu une telle chose se produire dans un autre canal ionique, il est donc vraiment surprenant qu'il ait été possible de restaurer la fonction du canal ionique en utilisant le propofol", déclare Peter Larsson.
Cette découverte a donné une idée aux chercheurs : ces nouvelles connaissances pourraient peut-être contribuer à la mise au point de nouveaux médicaments. En modifiant le propofol de manière à ce qu'il n'ait plus d'effet sédatif mais qu'il rétablisse uniquement la fonction des variantes mutées du canal ionique HCN1, il pourrait être possible de développer de nouveaux médicaments antiépileptiques. Inversement, cela pourrait également conduire à des variantes améliorées du propofol, dépourvues des effets secondaires sur le rythme cardiaque actuellement associés à ce médicament, pour une utilisation en anesthésie.
Afin de développer des variantes modifiées du médicament, il est nécessaire de comprendre exactement comment le propofol se lie à HCN1 et comment les différents effets se produisent. Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont fait une percée à cet égard. L'équipe de recherche de la Weill Cornell Medicine a utilisé la cryo-microscopie électronique, une méthode qui permet de voir les atomes individuels dans les molécules. Ils ont réussi à obtenir une image claire de la manière dont le propofol se lie au canal ionique.
"Les structures cryo-EM ont révélé que le propofol se lie à un point névralgique du mécanisme des canaux HCN1, important dans le couplage entre le domaine du capteur de tension et la porte du canal. Les canaux mutants dans cette région ne répondent plus aux stimuli de tension et sont associés à des épilepsies. La liaison du propofol agit comme une colle pour réparer cette interface dans les canaux mutés et rétablir une fonction correcte, ce qui pourrait constituer une méthode pharmacologique pratique pour traiter ces maladies", explique Crina Nimigean, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à la Weill Cornell Medicine.
Le canal ionique lui-même se compose de deux parties : l'une détecte la tension à travers la membrane cellulaire et s'appelle le capteur de tension, et l'autre forme le canal à travers lequel les ions passent. Dans le canal, il y a une sorte de porte qui contrôle si le canal est ouvert ou fermé.
"Il semble que le propofol rende le canal ionique HCN1 plus fermé qu'il ne devrait l'être. Dans notre étude, nous avons constaté que le propofol rendait la forme fermée du canal plus stable. C'est cet effet du propofol qui peut expliquer pourquoi la fréquence cardiaque diminue chez certains patients, parce que les canaux HCN1 ne stimulent pas autant le cœur. Le même effet fait que le propofol rétablit la fonction des canaux HCN1 mutés à l'origine de l'épilepsie, car ces mutations rendaient les canaux trop ouverts", explique Peter Larsson.
Le propofol semble se positionner entre le capteur de tension du canal ionique et l'ouverture du canal, ce qui permet aux deux parties de mieux communiquer entre elles. Cette partie du canal ionique n'a pas fait l'objet de beaucoup d'attention dans les études précédentes, et l'étude apporte des connaissances importantes sur la fonction du canal ionique.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Elizabeth D. Kim, Xiaoan Wu, Sangyun Lee, Gareth R. Tibbs, Kevin P. Cunningham, Eleonora Di Zanni, Marta E. Perez, Peter A. Goldstein, Alessio Accardi, H. Peter Larsson and Crina M. Nimigean, "Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants.",Nature 2024.
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