Les agents antimicrobiens du futur
Les chercheurs ont mené la première étude systématique sur les antibiotiques basés sur CRISPR pour Klebsiella pneumoniae
Le potentiel antimicrobien des systèmes CRISPR-Cas est prometteur, mais la manière de concevoir ou de mettre en œuvre au mieux les nucléases CRISPR reste mal comprise. Une équipe internationale dirigée par l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI) de Würzburg vient de combler cette lacune. Les chercheurs ont mené le premier examen systématique des antimicrobiens CRISPR en utilisant des bactéries multirésistantes et hypervirulentes comme études de cas, révélant d'importantes variations d'efficacité qui ont pu être prédites grâce au criblage à haut débit et à l'apprentissage automatique. Leurs conclusions ont été publiées dans la revue Nucleic Acids Research.
La découverte de composés antimicrobiens tels que les antibiotiques conventionnels a transformé la médecine, permettant le traitement d'infections autrefois considérées comme incurables. Toutefois, le développement de nouveaux agents s'est ralenti, tandis que l'utilisation inappropriée des antibiotiques existants a favorisé l'émergence d'une résistance aux antibiotiques. Par conséquent, il existe un besoin croissant de nouveaux moyens d'éradiquer les pathogènes.
Les systèmes CRISPR-Cas, mécanismes immunitaires adaptatifs que les bactéries utilisent pour se défendre contre les invasions virales, offrent une solution distincte grâce à leur capacité à éliminer sélectivement les microbes en se basant uniquement sur les séquences génétiques. Pourtant, à ce jour, les études systématiques visant à évaluer l'efficacité de ces antimicrobiens CRISPR, en particulier entre les différentes nucléases, les sites cibles et les souches bactériennes, font défaut. Pour combler cette lacune, une équipe internationale dirigée par l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI), un site du Centre Helmholtz de Braunschweig pour la recherche sur les infections (HZI), en coopération avec l'Université Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), a entrepris le premier examen complet de ces nouveaux agents. Leurs recherches se concentrent sur Klebsiella pneumoniae, une bactérie notoirement associée à la résistance aux antibiotiques.
"Klebsiella pneum oniae constitue une étude de cas particulièrement convaincante, car elle comprend de nombreuses souches dont les caractéristiques de virulence et de résistance varient", explique Chase Beisel, directeur du département de biologie synthétique de l'ARN à l'IHRI et professeur à la faculté de médecine de l'université JMU. Il a dirigé l'étude internationale en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Pasteur de Paris (France), de l'université de Tel Aviv (Israël), du HZI et de l'université de Toronto (Canada). En plus d'être originaire de quatre pays différents, l'équipe a réuni des compétences en matière de technologies CRISPR, de bactéries Klebsiella, d'administration de bactériophages, de criblages à haut débit et d'apprentissage automatique, nécessaires pour mener une étude de cette envergure.
Une souche différente, un effet (parfois) différent
Les systèmes CRISPR-Cas utilisent un mécanisme de défense sophistiqué : Un acide ribonucléique (ARN) CRISPR aide à détecter les régions d'un génome étranger, comme l'ADN ou l'ARN, en vue d'un clivage ciblé. Ensuite, la nucléase associée au CRISPR (Cas) coupe sa cible à la manière d'une paire de ciseaux moléculaires. Les scientifiques ont constaté que les différentes nucléases CRISPR présentent des efficacités très variables. Dans leurs expériences, les nucléases ciblant l'ADN se sont révélées plus performantes que celles ciblant l'ARN.
En outre, la sensibilité de différents types de K. pneumoniae à un antimicrobien CRISPR a varié, malgré l'utilisation de nucléases identiques pour cibler des sites identiques. Elena Vialetto, premier auteur de l'étude et ancienne doctorante du laboratoire Beisel, remarque : "L'activité antimicrobienne variable entre des bactéries apparentées était surprenante étant donné l'utilisation des mêmes constructions CRISPR. Nous avons attribué cette différence au pliage des ARN CRISPR qui guident le ciblage de l'ADN". Chase Beisel souligne en outre : "Cette étude est la première à démontrer que l'efficacité antibactérienne peut varier même entre des souches apparentées."
Afin d'explorer les caractéristiques susceptibles d'améliorer le ciblage dans diverses souches, les chercheurs ont effectué un criblage à l'échelle du génome dans différents types de K .pneumoniae. Cet effort a permis de dégager des principes de conception et des paramètres pour d'éventuels antimicrobiens CRISPR et a facilité l'apprentissage d'un algorithme permettant de prévoir leur efficacité.
Les phages comme chevaux de Troie
L'équipe s'est également aventurée dans l'étape suivante du développement d'agents actifs, à savoir l'administration. Les chercheurs ont utilisé des bactériophages comme véhicules pour les antimicrobiens CRISPR, qu'ils ont équipés de fibres caudales modifiées pour augmenter la portée de la cargaison CRISPR.
Cette étude jette les bases d'un développement ultérieur de CRISPR comme moyen de prévenir ou de traiter les infections résistantes aux antibiotiques. "Nous espérons que ce travail apportera une plus grande visibilité à l'utilisation de CRISPR en tant qu'antimicrobien à spectre adapté dans la lutte actuelle contre la résistance aux antibiotiques", conclut M. Beisel.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Elena Vialetto, Solange Miele, Moran G Goren, Jiaqi Yu, Yanying Yu, Daphne Collias, Beatriz Beamud, Lisa Osbelt, Marta Lourenço, Till Strowig, Sylvain Brisse, Lars Barquist, Udi Qimron, David Bikard, Chase L Beisel; "Systematic interrogation of CRISPR antimicrobials in Klebsiella pneumoniae reveals nuclease-, guide- and strain-dependent features influencing antimicrobial activity"; Nucleic Acids Research, 2024-4-25
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