Une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies à base d'ARN désormais accessible
Des chimistes ont identifié les premiers inhibiteurs de l'ARN-modificateur METTL16 lié au cancer et ont ainsi fait un premier pas vers de nouvelles options thérapeutiques
Ce n'est que récemment qu'une nouvelle ère de la médecine a commencé avec les premiers vaccins à ARN. Ces substances actives sont des ARN modifiés qui déclenchent des réponses immunitaires du système immunitaire humain. Une autre approche de la médecine à base d'ARN cible l'ARN propre à l'organisme et ses modulateurs protéiques au moyen de substances actives spécifiquement adaptées. Les scientifiques de Peng Wu, chef du groupe de recherche au Centre de génomique chimique de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire de Dortmund, ont mis au point les premiers inhibiteurs à petites molécules contre l'enzyme METTL16 qui modifie l'ARN. La méthyltransférase est responsable de la régulation de différents ARN et constitue une cible anticancéreuse prometteuse. Ces nouvelles découvertes jettent les bases d'une étude approfondie du rôle de METTL16 dans la santé et la maladie et constituent un pas de plus vers le développement d'agents thérapeutiques ciblant ces modificateurs d'ARN.
L'ARN a longtemps été considéré comme un simple messager passif dans la cellule, produit par la transcription de l'ADN pour transférer l'information génétique aux usines de protéines, les ribosomes. Cependant, il s'est avéré que l'ARN fait bien plus que cela. Outre l'ADN codant que nous venons de décrire, il existe également de l'ADN non codant qui contrôle de nombreux processus cellulaires en régulant l'activité des gènes à de nombreux niveaux. Pas moins d'une douzaine de classes d'ARN ont été identifiées à l'heure actuelle. L'ARNi, par exemple, est utilisé par la cellule pour dégrader des cibles d'ARN particulières afin de réduire les gènes au silence, lorsqu'il s'agit de lutter contre un ADN viral étranger.
Lecteurs, écrivains et effaceurs
L'ARN interagit avec une pléthore de biomolécules, non seulement avec d'autres ARN ou de l'ADN, mais aussi avec des protéines et des métabolites. Les complexes régulateurs qui en résultent contrôlent divers processus cellulaires vitaux et les erreurs peuvent être à l'origine de maladies. Le destin de l'ARN est déterminé par des modifications chimiques qui affectent sa stabilité, sa structure et ses interactions, et donc son destin. Plus de 170 modifications distinctes de l'ARN ont été décrites à ce jour. La plus abondante est la méthylation sur la position N6 de l'adénosine (m6A), un nucléotide de l'ARN. Elle permet à la cellule de répondre rapidement aux changements environnementaux en déclenchant les réponses cellulaires appropriées, telles que la division, la différenciation ou la migration. C'est pourquoi la méthylation de l'ARN doit être étroitement contrôlée par un ensemble de protéines : les "écrivains" déposent, les "lecteurs" reconnaissent et les "effaceurs" enlèvent le groupe méthyle.
Une nouvelle substance empêche l'écriture sur l'ARN
Une méthylation aberrante de l'ARN a été associée à des cancers et à d'autres maladies humaines, ce qui fait des "écrivains" une cible thérapeutique attrayante. Seule une poignée d'écrivains de l'ARN m6A a été identifiée jusqu'à présent. Et ce n'est que pour l'un d'entre eux, METTL3, que des inhibiteurs puissants ont été signalés. Ces molécules empêchent le rédacteur d'absorber l'encre, la biomolécule S-adénosyl méthionine (SAM). Le groupe de Peng Wu a maintenant identifié le premier inhibiteur de l'écrivain METTL16. Toutefois, contrairement aux inhibiteurs susmentionnés, il présente un mode d'action différent : il empêche l'interaction de METTL16 avec l'ARN. Les scientifiques ont pu identifier ce nouveau type d'inhibiteur en développant un test évaluant la rupture entre METTL16 et un substrat d'ARNm marqué par un fluorophore.
"Certaines cellules cancéreuses ont des niveaux élevés d'écrivains et sont également plus vulnérables à la réduction des niveaux de SAM, ce qui en fait des cibles anticancéreuses prometteuses. Cependant, les conséquences biologiques exactes de la liaison de METTL16 aux substrats de l'ARN ne sont pas encore clairement déterminées. Grâce à nos travaux, nous jetons les bases d'une meilleure étude du rôle de METTL16 dans la maladie et la santé, mais aussi du développement de nouvelles thérapies ciblant l'ARN", déclare Peng Wu.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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