De nouveaux composés prometteurs dans la lutte contre la tuberculose et la dépression
Le professeur Bernd Plietker et son groupe de recherche à la chaire de chimie organique I de la TUD ont spécifiquement développé une classe de substances naturelles - les acylphloroglucinols polycycliques polyprénylés (PPAP en abrégé). En raison de ses propriétés, le dérivé PPAP53 qui en résulte se caractérise par un grand potentiel d'application dans le contexte de la chimie médicinale. En collaboration avec plusieurs institutions de recherche, telles que les universités d'Ulm et de Mayence, il a été démontré que le PPAP53 est très prometteur dans la lutte contre la tuberculose multirésistante et ouvre de nouvelles perspectives de traitement pour les maladies neurogénératives. Les résultats de ce travail de recherche approfondi ont été publiés dans deux articles consécutifs dans le Journal of Medicinal Chemistry.
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La tuberculose est une maladie infectieuse répandue qui touche des millions de personnes chaque année. Avant la pandémie de COVID-19, elle était la principale cause de décès due à un seul agent pathogène. La détection précoce de la tuberculose est un défi car la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb) peut se cacher dans les macrophages humains, qui font partie du système immunitaire. Il est donc difficile pour les méthodes de diagnostic conventionnelles de détecter l'infection jusqu'à ce que les macrophages s'effondrent, ce qui conduit à une "tuberculose ouverte". La tuberculose peut être traitée avec des antibiotiques courants, mais l'exposition répétée de Mtb à ces médicaments peut entraîner le développement de souches multirésistantes et ultrarésistantes. D'où l'importance de trouver d'autres options thérapeutiques pour lutter contre cette maladie difficile.
Il y a quelques années, le professeur Bernd Plietker a rendu accessible une nouvelle classe prometteuse de composés actifs à base de substances naturelles en développant une synthèse totale courte et parallélisable : les acylphloroglucinols polycycliques polyprénylés (PPAP en abrégé). "Les premières études sur l'activité antimicrobienne des dérivés non naturels que nous avons développés indiquaient déjà que cette classe de molécules offrait un potentiel d'application dans un contexte de chimie médicinale par le biais d'interactions avec des protéines associées à la membrane", explique Bernd Plietker, titulaire de la chaire de chimie organique I à l'Université technique de Dresde depuis 2020.
S'appuyant sur ces premiers résultats, lui et son équipe, en coopération avec le professeur Steffen Stenger de l'hôpital universitaire d'Ulm, ont maintenant pu montrer qu'une PPAP spécifique, la PPAP53, est capable d'activer les macrophages humains pour combattre les bactéries résistantes de la tuberculose sans être toxique pour les macrophages eux-mêmes. La lutte contre la tuberculose au sein des macrophages est un moyen prometteur de combattre l'infection à un stade précoce et d'éviter ainsi le développement d'une résistance bien avant l'apparition des symptômes de l'infection. Plusieurs tests ont montré que PPAP53 combat exclusivement la tuberculose intracellulaire en traversant ou en activant la membrane cellulaire sans endommager le macrophage. Un autre avantage de la PPAP53 par rapport aux médicaments existants est qu'elle n'entraîne pas d'augmentation de la concentration des enzymes hépatiques. Cela permet d'éviter une diminution de l'efficacité du traitement due à la dégradation indésirable de la substance active dans le foie. En outre, la résistance croisée avec d'autres agents thérapeutiques est évitée, ce qui profite au traitement global de la tuberculose.
Dans une deuxième publication, l'hypothèse selon laquelle l'activation des macrophages dépendante de la PPAP pourrait être le résultat d'une interaction avec des récepteurs ou des canaux associés à la membrane a été étudiée. À cette fin, les canaux ioniques TRPC6, responsables du transport ciblé des ions calcium à travers la membrane cellulaire, ont été étudiés. On les trouve principalement dans les cellules neuronales et dans le cortex surrénalien. "Grâce à une combinaison d'expériences biologiques et d'algorithmes modernes d'intelligence artificielle, nous avons pu montrer que PPAP53 se lie très spécifiquement à l'extrémité C-terminale de ce canal TRPC et l'ouvre au transport du calcium. PPAP53 a donc un effet similaire à celui de l'hyperforine, une substance active bien connue, dérivée du millepertuis et également utilisée comme antidépresseur. Toutefois, contrairement à l'hyperforine, la PPAP53 ne provoque pas d'augmentation des enzymes hépatiques et évite ainsi la résistance croisée. La solubilité complète dans l'eau de la PPAP53 augmente considérablement sa biodisponibilité, tandis que la substitution spécifique sur le corps de la substance naturelle permet d'obtenir une stabilité complète à la lumière. Les effets secondaires phototoxiques étaient l'un des principaux inconvénients de l'hyperforine, en plus de l'augmentation des concentrations d'enzymes hépatiques. Pour la première fois, nous avons été en mesure d'obtenir une compréhension moléculaire de la relation structure-activité de notre substance active PPAP53. Les propriétés uniques de PPAP53 ouvrent des perspectives fascinantes dans divers domaines médicaux, par exemple la thérapie des macrophages, l'oncologie et les maladies neurologiques", déclare le premier auteur, Philipp Pelsalz, en expliquant le potentiel du nouveau composé actif.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Philipp Peslalz, Mark Grieshober, Frank Kraus, Anton Bleisch, Flavia Izzo, Dajana Lichtenstein, Helen Hammer, Andreas Vorbach, Kyoko Momoi, Ulrich M. Zanger, Heike Brötz-Oesterhelt, Albert Braeuning, Bernd Plietker, Steffen Stenger; "Unnatural Endotype B PPAPs as Novel Compounds with Activity against Mycobacterium tuberculosis"; Journal of Medicinal Chemistry, Volume 66, 2023-10-12
Philipp Peslalz, Frank Kraus, Flavia Izzo, Anton Bleisch, Yamina El Hamdaoui, Ina Schulz, Andreas M. Kany, Anna K. H. Hirsch, Kristina Friedland, Bernd Plietker; "Selective Activation of a TRPC6 Ion Channel Over TRPC3 by Metalated Type-B Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols"; Journal of Medicinal Chemistry, Volume 66, 2023-11-3
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