Une découverte révolutionnaire éclaire la santé cardiaque et musculaire
Des scientifiques réalisent la première image 3D réaliste du filament épais du muscle cardiaque d'un mammifère
Le cœur humain, souvent décrit comme le moteur du corps, est un organe remarquable qui bat inlassablement pour nous maintenir en vie. Au cœur de cet organe vital, des processus complexes se produisent lors de sa contraction, où des filaments protéiques épais et fins interagissent au sein du sarcomère, l'élément fondamental des cellules musculaires squelettiques et cardiaques. Toute altération des protéines des filaments épais peut avoir de graves conséquences sur notre santé, entraînant des pathologies telles que la cardiomyopathie hypertrophique et diverses autres maladies cardiaques et musculaires. Une équipe internationale, dirigée par Stefan Raunser, directeur de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire de Dortmund, en collaboration avec Mathias Gautel du King's College de Londres, a franchi une étape décisive dans l'histoire de la science. Ils ont réussi à obtenir la première image 3D à haute résolution du filament épais dans son environnement cellulaire naturel, en utilisant une technique de pointe connue sous le nom de cryo-tomographie électronique. Cette réalisation sans précédent offre un aperçu de l'organisation moléculaire et de l'agencement des composants du filament épais. Cette nouvelle découverte n'est rien de moins qu'un cadre crucial pour comprendre le fonctionnement des muscles, tant dans la santé que dans la maladie. En comprenant les mécanismes complexes en jeu, les scientifiques sont maintenant mieux équipés pour développer des approches pharmacologiques et des traitements innovants qui peuvent cibler les troubles cardiaques et musculaires, ce qui pourrait révolutionner l'intervention médicale dans ces domaines.
Structure de filaments épais dans le sarcomère cardiaque détendu. L'image supérieure montre une coupe tomographique d'un sarcomère cardiaque. Les filaments fins sont marqués d'une flèche verte et les filaments épais d'une flèche violette. Les images du milieu et du bas montrent une reconstruction.
MPI of Molecular Physiology
Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et accident vasculaire cérébral - la cardiomyopathie hypertrophique peut entraîner de nombreux problèmes de santé graves et constitue une cause majeure de mort subite d'origine cardiaque chez les personnes de moins de 35 ans. "Le muscle cardiaque est un moteur central du corps humain. Bien sûr, il est plus facile de réparer un moteur en panne si l'on sait comment il est construit et comment il fonctionne", explique Stefan Raunser. "Au début de nos recherches sur le muscle, nous avons réussi à visualiser la structure des éléments essentiels du muscle et leur interaction en utilisant la cryo-microscopie électronique. Cependant, il s'agissait d'images statiques de protéines extraites de la cellule vivante. Elles ne nous apprennent que peu de choses sur la façon dont l'interaction dynamique et extrêmement variable des composants musculaires fait bouger le muscle dans son environnement d'origine", déclare Raunser.
Contre vents et marées
Les muscles squelettiques et cardiaques se contractent grâce à l'interaction de deux types de filaments protéiques parallèles dans le sarcomère : les filaments minces et les filaments épais. Le sarcomère est subdivisé en plusieurs régions, appelées zones et bandes, dans lesquelles ces filaments sont disposés de différentes manières. Le filament mince est constitué de F-actine, de troponine, de tropomyosine et de nébuline. Le filament épais est formé de myosine, de titine et de la protéine C de liaison à la myosine (MyBP-C). Cette dernière peut former des liens entre les filaments, tandis que la myosine, appelée protéine motrice, interagit avec le filament mince pour générer la force et la contraction musculaire. Les altérations des protéines du filament épais sont associées aux maladies musculaires. Une image détaillée du filament épais serait d'une importance capitale pour le développement de stratégies thérapeutiques visant à guérir ces maladies, mais elle fait défaut jusqu'à présent.
Les grandes étapes de la recherche sur les muscles
"Pour bien comprendre le fonctionnement du muscle au niveau moléculaire, il faut représenter ses composants dans leur environnement naturel. C'est l'un des plus grands défis actuels de la recherche biologique, qui ne peut être relevé par les approches expérimentales traditionnelles", explique M. Raunser. Pour surmonter cet obstacle, son équipe a mis au point un processus de cryo-tomographie électronique spécialement adapté à l'étude des échantillons musculaires : Les scientifiques congèlent à très basse température (- 175 °C) des échantillons de muscle cardiaque de mammifère, produits par le groupe Gautel de Londres. Cela permet de préserver leur hydratation et leur structure fine, et donc leur état natif. Un faisceau d'ions focalisés (fraisage FIB) est ensuite appliqué pour amincir les échantillons jusqu'à une épaisseur idéale d'environ 100 nanomètres pour le microscope électronique à transmission, qui acquiert des images multiples lorsque l'échantillon est incliné le long d'un axe. Enfin, des méthodes informatiques permettent de reconstruire une image tridimensionnelle à haute résolution. Ces dernières années, le groupe de Raunser a appliqué avec succès le flux de travail personnalisé, ce qui a donné lieu à deux publications révolutionnaires : Ils ont produit les premières images à haute résolution du sarcomère et d'une protéine musculaire jusqu'ici nébuleuse, la nébuline. Ces deux études fournissent des informations sans précédent sur l'organisation 3D des protéines musculaires dans le sarcomère, par exemple sur la façon dont la myosine se lie à l'actine pour contrôler la contraction musculaire et sur la façon dont la nébuline se lie à l'actine pour la stabiliser et en déterminer la longueur.
Compléter le tableau
Dans leur étude actuelle, les scientifiques ont produit la première image haute résolution du filament épais cardiaque s'étendant sur plusieurs régions du sarcomère. "Avec une longueur de 500 nm, il s'agit de la structure la plus longue et la plus grande jamais résolue par cryo-ET", déclare Davide Tamborrini du MPI de Dortmund, premier auteur de l'étude. Ce qui est encore plus impressionnant, ce sont les nouvelles connaissances acquises sur l'organisation moléculaire du filament épais et donc sur sa fonction. La disposition des molécules de myosine dépend de leur position dans le filament. Les scientifiques pensent que cela permet au filament épais de détecter et de traiter de nombreux signaux de régulation musculaire et donc de réguler la force de la contraction musculaire en fonction de la région du sarcomère. Ils ont également révélé comment les chaînes de titine courent le long du filament. Les chaînes de titine s'entrelacent avec la myosine, agissant comme un échafaudage pour son assemblage et orchestrant probablement une activation du sarcomère en fonction de sa longueur.
"Notre objectif est de brosser un jour un tableau complet du sarcomère. L'image du filament épais obtenue dans cette étude n'est "qu'un" instantané de l'état de relaxation du muscle. Pour comprendre pleinement le fonctionnement du sarcomère et sa régulation, nous voulons l'analyser dans différents états, par exemple pendant la contraction", explique M. Raunser. La comparaison avec des échantillons prélevés sur des patients souffrant de maladies musculaires contribuera à terme à une meilleure compréhension de maladies telles que la cardiomyopathie hypertrophique et à la mise au point de thérapies innovantes.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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