Une maladie rénale rare est décodée génétiquement
Le génome entier d'un être humain peut être analysé sur une seule puce de séquençage
Le syndrome de Bartter de type 3 est le résultat de plusieurs variantes structurelles dans le génome. En utilisant le séquençage à lecture longue, Janine Altmüller et son équipe du Centre Max Delbrück, du BIH et de l'hôpital universitaire de Cologne ont cartographié cette maladie rare avec un niveau de détail sans précédent. Ils viennent de publier leurs résultats dans la revue "Genome Medicine".
Lorsque le Dr Bodo Beck a vu pour la première fois les trois enfants d'une famille ayant fui la Syrie assis dans sa salle de consultation à l'hôpital universitaire de Cologne, le généticien humain a été surpris. Son analyse génétique a permis de diagnostiquer le syndrome de Bartter de type 3, mais il n'avait jamais vu de modifications articulaires aussi graves chez les patients atteints de cette maladie rare.
Cette maladie rénale est héréditaire : les individus atteints ne possèdent pas le gène CLCNKB, responsable d'un canal chlorure spécifique. L'équilibre électrolytique est perturbé parce que les reins ne peuvent pas réabsorber les nutriments et les sels importants dans la circulation sanguine lors de la filtration et de la production d'urine.
Outre l'absence du gène CLCNKB, Beck soupçonne l'existence de délétions plus importantes - des zones complètement éliminées du génome - qui expliqueraient le tableau clinique sévère. Pour le savoir, il fallait examiner de plus près les gènes responsables de la maladie. Il a donc contacté le Dr Janine Altmüller, responsable de la plateforme de génomique du Centre Max Delbrück et de l'Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH). Son équipe, qui est basée à l'Institut berlinois de biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB), a été la première à utiliser des technologies de séquençage de pointe telles que le séquençage à lecture longue. Cette technologie leur a permis d'analyser des parties du génome des patients qui ne pouvaient pas être résolues auparavant. Ils viennent de publier leurs résultats dans la revue "Genome Medicine".
Un outil pour analyser des structures complexes
Les méthodes traditionnelles de séquençage à lecture courte consistent à fragmenter l'ADN en un grand nombre de petits fragments, qui doivent ensuite être réassemblés. Mais lorsqu'il s'agit de structures génomiques complexes, ces technologies cliniques courantes atteignent leurs limites, par exemple lorsque des séquences sont répétées plusieurs fois dans une portion d'ADN, comme c'est le cas pour le syndrome de Bartter de type 3. Cela explique pourquoi personne n'avait encore examiné la structure à petite échelle des gènes affectés.
Le séquençage à lecture longue, quant à lui, permet de lire avec précision des portions d'ADN beaucoup plus longues en une seule fois, généralement des milliers, voire des dizaines de milliers de paires de bases. Les pièces individuelles de ce gigantesque puzzle composé de motifs répétitifs complexes sont donc plus grandes, ce qui permet de les reconstituer plus facilement. C'est cette avancée qui a conduit la revue "Nature Methods" à désigner le séquençage à lecture longue comme méthode de l'année en 2022.
Grâce à cette technologie, l'équipe de scientifiques d'Altmüller a identifié plusieurs variantes génétiques inconnues jusqu'à présent qui affectent le gène CLCNKB et le gène voisin CLCNKA. Leur étude a porté sur une cohorte de 32 patients provenant de centres rénaux de Cologne, Marburg, Münster et Londres. "Dans l'une des variantes structurelles nouvellement découvertes, une petite section d'un gène se trouve dans une position similaire dans le gène voisin", explique Altmüller. Ce schéma génétique n'a pas d'effet immédiat sur les reins et était présent chez près de la moitié des sujets témoins en bonne santé. En revanche, il était presque toujours présent chez les patients atteints du syndrome de Bartter.
Un point chaud pour les mutations
Les chercheurs pensent que cette structure du génome favorise l'émergence de variantes génétiques pathogènes. "Le changement structurel est fascinant car, en termes d'évolution, il s'agit d'un point chaud pour les mutations", explique Altmüller. "Ce schéma augmente la probabilité que d'autres variantes structurelles apparaissent au cours de l'évolution humaine. En fait, l'équipe a trouvé huit délétions différentes dans la CLCNKB dans la cohorte de patients. Cela signifie, selon Altmüller, que la maladie rénale rare ne résulte pas toujours des mêmes variantes structurelles, mais qu'elle implique plutôt des événements indépendants qui partagent le même fond génétique.
Les chercheurs n'ont pas découvert d'autres séquences délétées dans la famille syrienne. Le syndrome de Bartter de type 3 est donc resté le seul diagnostic. "Dans notre système de santé, il est rare de voir une évolution aussi inhabituellement sévère de la maladie", explique Beck. "En effet, l'insuffisance rénale est généralement détectée beaucoup plus tôt, de sorte que les effets tardifs, tels que ceux qui se manifestent dans les articulations, peuvent généralement être évités.
Ces résultats aideront les scientifiques à mieux comprendre les causes de la maladie. Ces connaissances pourraient également faciliter la mise au point de meilleures options de diagnostic et de traitement. M. Altmüller a déjà fait le premier pas vers l'application de la technologie à la pratique clinique : "Une étude pilote débutera bientôt avec des partenaires de Berlin, Hanovre, Tübingen et Aix-la-Chapelle. Nous souhaitons appliquer le séquençage à lecture longue à une plus grande cohorte de patients atteints de maladies génétiques rares non résolues.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Autres actualités du département science
Recevez les dernières actualités du secteur des sciences de la vie
Ne manquez plus aucune actualité : notre newsletter consacrée aux biotechnologies, au secteur pharmaceutique et aux sciences de la vie vous informe tous les mardis et jeudis. Les dernières nouvelles du secteur, les produits phares et les innovations - de manière compacte et compréhensible dans votre boîte de réception. Recherché par nos soins, pour que vous n'ayez pas à le faire.
