Découverte d'un mécanisme caché de réparation de l'ARN chez l'homme

Élucidation de la fonction d'une protéine humaine non caractérisée auparavant

28.04.2023 - Allemagne

Des chercheurs de Constance découvrent la fonction d'une protéine jusqu'alors inexplorée : En trois étapes caractéristiques, "C12orf29" relie les extrémités des brins d'ARN. Les protéines qui réalisent ce type de ligature de l'ARN étaient jusqu'à présent inconnues chez l'homme. Les résultats de l'étude suggèrent qu'elle joue un rôle important dans la réparation de l'ARN en cas de stress cellulaire.

Les acides ribonucléiques (ARN) sont des molécules monocaténaires qui jouent un rôle essentiel dans les cellules de tous les organismes vivants. En tant que "transcriptions" de nos gènes, les ARNm, par exemple, participent à la traduction de l'information génétique en portant dans leur propre séquence les instructions pour la création d'une protéine. "Afin de remplir leurs diverses fonctions dans la cellule, les ARN doivent souvent être modifiés chimiquement après leur création ou réparés après avoir été endommagés", explique Andreas Marx, professeur de chimie organique et cellulaire à l'université de Constance.

L'une des réactions chimiques jouant un rôle à cet égard est la liaison (ligature) en trois étapes de deux brins d'ARN à leurs extrémités opposées respectives. Cette réaction est déclenchée par des enzymes spécialisées appelées ARN ligases et est présente dans toutes les formes de vie, des virus aux champignons en passant par les plantes. Chez les vertébrés, y compris l'homme, de telles ARN ligases n'avaient pas encore été identifiées. Une équipe de recherche interdisciplinaire de Constance a découvert la première ligase d'ARN humaine de ce type, la protéine C12orf29. Au niveau cellulaire, les résultats de l'étude, publiés dans Nature Communications, suggèrent une fonction protectrice de l'enzyme contre le stress cellulaire.

Système de défense antioxydant de nos cellules

"Nous avons remarqué la protéine C12orf29 au cours d'études approfondies sur le carcinome pulmonaire humain et les cellules rénales que nous avons menées à la recherche de protéines ayant une signature chimique spécifique et pour lesquelles nous avons utilisé de nouveaux outils chimiques. Cette protéine a attiré notre attention car nous ne savions pas jusqu'alors quelles étaient ses fonctions", explique M. Marx. Les chercheurs ont donc développé et utilisé différents protocoles pour purifier et prédire la structure de la protéine inexplorée et ont réalisé des expériences pour retracer sa fonction chimique. Ils ont ainsi pu prouver ce qui n'était au départ qu'un soupçon raisonnable : C12orf29 relie les brins d'ARN en utilisant l'adénosine triphosphate (ATP).

Les chercheurs ont pu montrer en détail que ce processus suit un schéma de réaction caractéristique en trois étapes, connu d'autres ligases d'ARN d'autres formes de vie. Pour en savoir plus sur la fonction de C12orf29 au niveau cellulaire, les chercheurs sont allés plus loin après avoir élucidé le mécanisme chimique. "Nous avons utilisé les ciseaux à gènes CRISPR/Cas pour générer une lignée de cellules rénales humaines dans lesquelles le gène codant pour C12orf29 a été supprimé. Nous avons ensuite pu comparer ces cellules knock-out (KO) avec des cellules rénales "normales" dans différentes conditions expérimentales", explique Marx.

En particulier, en traitant les cellules avec de la ménadione, une vitamine K, nous avons observé de nettes différences entre les cellules KO et les cellules de type sauvage dotées d'une ARN ligase fonctionnelle : Des concentrations relativement faibles de ménadione étaient suffisantes pour endommager les cellules KO. En revanche, les cellules de type sauvage n'ont été endommagées qu'à des concentrations nettement plus élevées. La ménadione étant connue pour provoquer un stress oxydatif, les chercheurs ont conclu de ce résultat que le C12orf29 protège contre le stress oxydatif cellulaire. "Nous supposons qu'un mécanisme de réparation de l'ARN humain précédemment caché est à la base de cette fonction biologique de C12orf29. Nous devons maintenant examiner ce mécanisme dans d'autres études", déclare Marx.

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