Des scientifiques conçoivent un nouvel antibiotique puissant
La darobactine 22 pourrait devenir la prochaine superstar des antibiotiques
Dans la course constante aux armements avec les bactéries, les scientifiques du Centre de biologie des systèmes structuraux CSSB et leurs collègues de l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre HIPS ont mis au point une nouvelle molécule dotée d'une activité antibiotique supérieure. L'équipe, dont Thomas Marlovits, chercheur à DESY, présente la nouvelle molécule appelée darobactine 22 dans l'édition internationale de la revue Angewandte Chemie. La darobactine 22 a le potentiel pour devenir une superstar des antibiotiques, mais elle n'a été testée qu'en laboratoire jusqu'à présent.
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Les bactéries évoluent en permanence et développent de nouvelles stratégies pour réduire la capacité des antibiotiques à combattre efficacement les infections. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), un nombre croissant d'infections - comme la pneumonie, la tuberculose, la gonorrhée et la salmonellose - deviennent plus difficiles à traiter car les antibiotiques utilisés pour les soigner deviennent moins efficaces.
La darobactine est un antibiotique produit naturellement à partir de la bactérie Photorhabdus khanii qui vit en symbiose avec les vers filiformes. Chez les bactéries Gram-négatives, la darobactine se lie à la protéine de la membrane externe BamA, qui est essentielle au fonctionnement de la bactérie. Lorsque la darobactine se lie à BamA, la bactérie ne peut plus survivre. Pour comprendre pourquoi la darobactine est si puissante, les chercheurs devaient étudier ce mécanisme de liaison plus en détail.
En utilisant une méthode de biosynthèse, Carsten Seyfert, un étudiant en doctorat du laboratoire de Rolf Müller au HIPS, a pu purifier une quantité suffisante d'un dérivé non natif de la darobactine, la darobactine D9, pour une caractérisation biochimique et structurelle. Biao Yuan, post-doctorant dans le groupe de Thomas Marlovits au CSSB, a ensuite pu analyser la molécule en complexe avec le complexe BAM en utilisant la reconstruction de particules uniques à l'installation cryo-EM du CSSB. "Dévoiler la structure moléculaire détaillée du site de liaison darobactine-BamA nous a aidé à comprendre pourquoi la liaison est si forte", note Yuan. "Cela nous a permis de développer une approche guidée pour modifier les parties individuelles de la darobactine afin de créer une version encore plus forte."
En utilisant les informations structurelles, Carsten Seyfert a ensuite pu créer 20 nouveaux dérivés biosynthétiques de la darobactine, dont la darobactine 22 s'est avérée être la plus forte. "La D22 surpasse l'activité antibactérienne de toutes les darobactines natives identifiées", explique Seyfert. "En fait, la D22 est trente-deux fois plus active que ses prédécesseurs dans la lutte contre les souches d'Acinetobacter baumannii résistantes aux carbapénèmes(CRAB), une bactérie résistante aux antibiotiques et difficile à traiter."
"Nous avons démontré que la modification des sites de liaison des antibiotiques peut entraîner une activité antibiotique plus forte et plus puissante", déclare le chef de groupe Thomas Marlovits, qui est également professeur au centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf (UKE). "Nous sommes très enthousiastes à l'idée d'approfondir l'étude du D22". Les études futures porteront sur l'amélioration de la force de liaison du D22 ainsi que sur la mise au point de méthodes efficaces de production synthétique de masse du D22 à des fins pharmaceutiques.
Des scientifiques du Centre Helmholtz de recherche sur les infections (HZI), de l'Université de la Sarre, du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), de l'Hôpital universitaire de Cologne, de l'UKE, du CSSB, du HIPS et de DESY ont contribué à cette recherche. Le CSSB, situé sur le campus de DESY à Hambourg, est une initiative conjointe de neuf partenaires de recherche du nord de l'Allemagne, dont DESY, qui se consacre à la recherche en biologie des infections.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Darobactins Exhibiting Superior Antibiotic Activity by Cryo-EM Structure Guided Biosynthetic Engineering; Carsten E. Seyfert, Christoph Porten, Dr. Biao Yuan, Selina Deckarm, Dr. Fabian Panter, Dr. Chantal D. Bader, Janetta Coetzee, Felix Deschner, Dr. Kamaleddin H. M. E. Tehrani, Prof. Dr. Paul G. Higgins, Prof. Dr. Harald Seifert, Prof. Dr. Thomas C. Marlovits, Dr. Jennifer Herrmann, Prof. Dr. Rolf Müller; „Angewandte Chemie“, 2023
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