Désarmer les agents pathogènes : De nouveaux candidats médicaments pour lutter contre les infections chroniques
Les chercheurs utilisent la communication bactérienne comme cible pour de nouveaux médicaments
L'agent pathogène Pseudomonas aeruginosa est à l'origine d'un grand nombre d'infections graves et représente un fardeau particulier pour les patients immunodéprimés. La propagation croissante de la résistance aux antimicrobiens rend encore plus difficile la lutte contre ce redoutable pathogène hospitalier. Une équipe de recherche dirigée par le Dr Martin Empting de l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) a découvert une nouvelle classe de composés actifs qui perturbent les voies de communication chimique de la bactérie. Cela permet non seulement de réduire les propriétés pathogènes de l'agent pathogène, mais aussi d'améliorer simultanément l'efficacité des antibiotiques. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Advanced Science. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections (HZI), en collaboration avec l'université de la Sarre.
Traitement des infections chroniques causées par Pseudomonas aeruginosa (bâtonnets verts) à l'aide d'inhibiteurs de détection du quorum (QSI, représentés dans le cercle bleu).
HIPS/Hamed
Bien que les bactéries fassent partie des formes de vie les plus simples de notre planète, elles ont développé au cours de l'évolution des moyens de communiquer efficacement entre elles. Contrairement à l'homme, leur communication n'est pas médiée par des mots mais par des signaux chimiques. Cette interaction joue également un rôle fondamental dans les processus d'infection des bactéries pathogènes chez l'homme. Par exemple, les bactéries communiquent à leur essaim quand il est temps de produire des substances qui contrecarrent le système immunitaire humain. Interférer avec ces voies de communication est un point de départ prometteur pour le développement de nouvelles thérapies.
Toutefois, l'équipe du Dr Martin Empting, chef du groupe "Médicaments antiviraux et antivirulence" à l'HIPS, ne s'est pas concentrée sur les messagers de communication eux-mêmes, mais sur leurs récepteurs, c'est-à-dire les parties de la bactérie qui sont responsables du traitement du signal. Dans ce cas précis, les chercheurs ont ciblé le récepteur PqsR. Lorsque ce récepteur est activé, des substances favorisant l'inflammation et des biofilms se forment, dans lesquels P. aeruginosa est largement protégé des antibiotiques. La classe de médicaments maintenant décrite a été conçue et optimisée chimiquement par les chercheurs afin qu'elle puisse attaquer sa cible PqsR aussi efficacement que possible. Ils se sont fondés sur les données structurelles obtenues par cristallographie aux rayons X.
"Comme nous avons toujours pour objectif une application potentielle chez l'homme lorsque nous développons de nouvelles substances actives, nous devions obtenir non seulement une excellente efficacité mais aussi de bonnes propriétés pharmacologiques et minimiser les effets secondaires indésirables", explique Martin Empting. Il ajoute : "Cela n'a pas toujours été facile, car même de petites modifications de la molécule ont souvent un impact important sur ses propriétés, mais nous pouvons être très satisfaits de notre résultat." Lors d'autres expériences en laboratoire, les scientifiques ont pu montrer que les substances optimisées empêchent de manière fiable la formation de la molécule pro-inflammatoire pyocyanine dans un grand nombre d'isolats cliniques de P. aeruginosa. En outre, ils ont pu montrer que le nouveau principe actif est capable d'entraver la formation de biofilms et peut même renforcer l'effet de l'antibiotique tobramycine. Enfin, les chercheurs ont pu transposer les propriétés prometteuses de leur substance active à un modèle de souris. Dans ce cas, l'administration combinée de tobramycine et du nouvel inhibiteur de PqsR a permis de combattre l'infection par P. aeruginosa bien mieux que l'une ou l'autre substance seule.
Les auteurs voient un grand potentiel dans cette nouvelle classe de composés pour une application future chez l'homme. Toutefois, avant que la substance puisse être testée chez l'homme, des études de sécurité précliniques complexes et des processus de développement doivent encore être réalisés. Martin Empting donne l'évaluation suivante : "Nous voyons le potentiel de nos composés pour une utilisation thérapeutique chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques telles que la mucoviscidose ou la bronchiectasie et les infections associées à P. aeruginosa d'ici quelques années."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Hamed MH, Abdelsamie AS, Rox K, Schütz C, Kany AM, Röhrig T, Schmelz S, Blankenfeldt W, Arce-Rodriguez A, Borrero-de- Acuña JM, Jahn D, Rademacher J, Ringshausen FC, Cramer N, Tümmler B, Hirsch AKH, Hartmann RW & Empting M: Towards Translation of PqsR Inverse Agonists: From in vitro Efficacy Optimization to in vivo Proof-of-Principle. Advanced Science, 2023
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