Découverte dans la recherche sur la maladie de Parkinson : Les lipides influencent la formation d'amas de protéines
Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de la maladie de Parkinson.
Après la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Plus de six millions de personnes dans le monde en souffrent. Dans cette maladie, les protéines alpha-synucléines forment des structures filiformes appelées fibrilles. Lorsque ces fibrilles s'agglutinent, elles endommagent probablement les cellules nerveuses. Une équipe de recherche vient de montrer pour la première fois comment les lipides se lient à la surface des fibrilles et influencent la disposition des protéines de synucléine à l'intérieur des fibrilles. Comme elle l'a démontré, le candidat médicament anle138b se fixe dans un trou en forme de tube à l'intérieur d'une telle fibrille lipidique. Les découvertes des chercheurs pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches pour le diagnostic et le traitement de la maladie de Parkinson.
Les protéines alpha-synucléines (vertes) forment de longues fibrilles hélicoïdales (en haut). Pendant la formation des fibrilles, les protéines extraient les lipides (gris/rouge) des membranes lipidiques (en bas) et incorporent ces lipides dans la structure des fibrilles.
Benedikt Frieg, Forschungszentrum Jülich
Il s'agit d'une maladie aux multiples visages : Au stade progressif de la maladie de Parkinson, les membres commencent à trembler, les muscles deviennent raides, les mouvements ralentissent. Dans certains cas, des troubles cognitifs ou une dépression apparaissent. Il n'existe actuellement aucun traitement pour la maladie de Parkinson, ni pour les maladies apparentées que sont la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique, où des fibrilles d'alpha-synucléine apparaissent également.
Dépôts visibles dans le cerveau
Une caractéristique frappante de la maladie de Parkinson est la présence d'amas de protéine alpha-synucléine dans le cerveau. Comme d'autres protéines, l'alpha-synucléine est constituée de longues chaînes d'acides aminés qui doivent se plier correctement en trois dimensions pour remplir leurs fonctions. Si elles n'ont pas la bonne forme, elles peuvent s'empiler pour former des fibrilles très ordonnées. Les fibrilles, à leur tour, peuvent former des agrégats encore plus grands. Les scientifiques soupçonnent que l'accumulation de la protéine alpha-synucléine mal repliée altère la fonction des cellules nerveuses et contribue à leur mort.
Dans son repliement correct, l'alpha-synucléine est cependant indispensable aux cellules nerveuses. Elle se lie aux membranes lipidiques et participe au transport des vésicules et à la libération des substances messagères qu'elles transportent dans les cellules nerveuses. "Cependant, les lipides semblent également interagir avec les alpha-synucléines mal repliées", rapporte Gunnar Schröder, chef de groupe au Forschungszentrum Jülich et professeur à l'université Heinrich Heine de Düsseldorf. "On soupçonne depuis longtemps que les interactions entre les lipides et les protéines alpha-synucléines mal repliées pourraient jouer un rôle dans le développement de la maladie de Parkinson. Mais jusqu'à présent, nous savons très peu de choses sur cette relation", explique Bert de Groot, chef du groupe de recherche à l'Institut Max PIanck (MPI) de Göttingen pour les sciences multidisciplinaires.
Les lipides influencent la formation des fibrilles
Les scientifiques sont désormais en mesure de combler cette lacune. Grâce à la microscopie cryo-électronique, ils ont réussi à visualiser pour la première fois comment les molécules lipidiques se fixent à la surface des fibrilles et relient les unités entre elles. En utilisant des simulations informatiques sophistiquées combinées à la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire à l'état solide, l'équipe a également pu montrer comment les éléments lipidiques et protéiques interagissent au sein des fibrilles.
De manière surprenante, plusieurs fibrilles totalement nouvelles se sont formées en présence de lipides. "Nos résultats soulignent que nous devons étudier les fibrilles d'alpha-synucléine également en présence de lipides si nous voulons comprendre la base moléculaire des pathologies liées à l'alpha-synucléine", commente Christian Griesinger, directeur de Max Planck.
Le candidat médicament contre la maladie de Parkinson, anle138b, se lie aux fibrilles lipidiques
"Le candidat médicament prometteur anle138b se lie également aux structures lipidiques de l'alpha-synucléine. Le médicament se fixe aux cavités tubulaires de la fibrille lipidique", explique Loren Andreas, chef du groupe de recherche du MPI. "Nous trouvons également de telles cavités dans d'autres protéines qui se replient mal et sont associées à des maladies neurodégénératives, par exemple la protéine tau et la protéine prion. La question passionnante pour nous maintenant est de savoir si l'anle138b s'y attache de manière similaire et pourrait donc également fournir une approche diagnostique et thérapeutique pour ces maladies."
L'anle138b a été développé en 2013 par l'équipe de Griesinger avec Armin Giese et ses collègues de l'Université Ludwig Maximilians de Munich. Lors de tests sur des souris, le composé a réussi à retarder la progression de la maladie de Parkinson. Elle est actuellement développée par MODAG AG en collaboration avec la société Teva. Dans une étude clinique de phase I, il s'est avéré être tolérable pour l'homme, ce qui permet de poursuivre les essais cliniques en cours.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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