L'hémophilie : Entraîner le système immunitaire à être tolérant
Une étude élucide un important mécanisme immunitaire
L'hémophilie A est la forme grave la plus courante de l'hémophilie. Elle touche presque exclusivement les hommes. La maladie peut généralement être bien traitée, mais pas pour toutes les personnes atteintes. Une étude de l'Université de Bonn vient d'élucider un mécanisme important qui est crucial pour rendre la thérapie efficace. Les résultats pourraient permettre de mieux adapter le traitement aux patients. Ils ont déjà été publiés en ligne dans une version préliminaire ; la version finale sera bientôt publiée dans le "Journal of Clinical Investigation".
Echantillon de tissu provenant de la rate d'une souris : Les cellules B (en vert) interagissent avec le facteur VIII (en rouge).
AG Becker-Gotot / Universitätsklinikum Bonn
Les patients atteints d'hémophilie A présentent un défaut dans une protéine importante pour la coagulation du sang : le facteur VIII. La plupart des patients reçoivent donc, en guise de traitement, une injection intraveineuse du facteur de coagulation fonctionnel tous les quelques jours. Mais fréquemment, et surtout au début du traitement, le système immunitaire reconnaît l'agent injecté comme étranger à l'organisme et l'attaque. C'est la complication la plus grave du traitement de l'hémophilie car le facteur VIII ne peut alors plus fonctionner.
Dans ces cas, la thérapie de tolérance immunitaire, qui a également été développée à l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) il y a plus de 40 ans, est souvent utile. Il s'agit d'injecter régulièrement aux hémophiles une forte dose de facteur VIII pendant plusieurs mois. Le système immunitaire s'habitue ainsi à la protéine injectée et la tolère. Les mécanismes immunitaires sous-jacents sont inconnus. "Cependant, cela ne fonctionne pas toujours", explique le professeur Johannes Oldenburg, directeur de l'Institut d'hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle de l'UKB. "Chez environ 30 % des patients, l'induction de la tolérance n'aboutit pas. Les défenses de l'organisme continuent alors à attaquer et à détruire la protéine du facteur VIII, ce qui signifie que le facteur VIII ne peut pas être utilisé pour le traitement. Nous voulions connaître la raison de ce phénomène".
À cette fin, l'équipe a examiné deux types de cellules du système immunitaire, les cellules B et les cellules T régulatrices. Les cellules B reconnaissent les molécules étrangères dans l'organisme et produisent des anticorps contre elles, qui désactivent la fonction de la molécule. Pour le facteur VIII, cela signifie qu'il n'est plus efficace dans le traitement de l'hémophilie.
Frein dans le système immunitaire
Les cellules T régulatrices empêchent une réponse immunitaire d'être trop forte ou de durer trop longtemps. Les chercheurs ont maintenant trouvé un nouveau type parmi eux qui peut agir spécifiquement contre certaines cellules B au lieu de s'opposer de manière non spécifique à toutes les réponses immunitaires. "Nous avons pu montrer que la thérapie d'immunotolérance entraîne la génération de cellules T régulatrices qui incitent exclusivement les cellules B contre le facteur VIII à se suicider", explique le Dr Janine Becker-Gotot de l'Institut de médecine moléculaire et d'immunologie expérimentale (IMMEI) de l'UKB. "Ces cellules T possèdent un capteur qui leur permet de reconnaître et de se fixer sur les cellules B correspondantes. En outre, ils ont la capacité d'appuyer sur le bouton d'autodestruction à la surface des cellules B."
Ce bouton est une molécule appelée PD-1. En l'activant, elle lance un programme dans la cellule B qui aboutit à sa mort. Chaque cellule B active possède ce bouton. "Nos expériences nous ont permis pour la première fois de détecter des cellules T régulatrices capables d'activer ce bouton d'autodestruction uniquement dans des cellules B très spécifiques, afin de prévenir spécifiquement les réponses immunitaires indésirables", explique le professeur Christian Kurts, directeur de l'IMMEI.
Plus les cellules B contre le facteur VIII portent de boutons PD-1 à leur surface, plus il est facile pour elles d'être poussées au suicide par une thérapie de tolérance immunitaire. "La quantité de PD-1 varie d'une personne à l'autre", explique Mme Becker-Gotot. "Si elle est très faible au départ, il y a de fortes chances que de nombreux lymphocytes B producteurs d'inhibiteurs survivent et continuent à neutraliser le facteur VIII injecté."
Un test pour montrer chez qui la thérapie d'immunotolérance est utile
Il est intéressant de noter que les cellules B produisent également plus de PD-1 une fois qu'elles entrent en contact avec les cellules T régulatrices. "Nous pouvons maintenant tester la force de cette réaction", explique le chercheur. "Si les niveaux de PD-1 augmentent peu après le début de la thérapie de tolérance immunitaire et restent ensuite élevés, c'est un signe clair que le traitement va réussir." L'équipe développe actuellement un test sanguin qui peut être utilisé pour détecter si la thérapie de tolérance immunitaire fonctionne ou non chez les patients pendant le traitement prolongé.
"Nos résultats ont une grande valeur scientifique fondamentale", explique le professeur Kurts, qui est membre du domaine de recherche transdisciplinaire "Vie et santé" de l'université de Bonn et, comme le Dr Becker-Gotot et le professeur Oldenburg, membre du pôle d'excellence ImmunoSensation. "Et pas seulement pour l'hémophilie, mais aussi pour d'autres troubles congénitaux où les protéines manquantes sont remplacées de manière thérapeutique. À long terme, elles pourraient également être utilisées pour développer de nouveaux traitements."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Janine Becker-Gotot, Mirjam Meissner, Vadim Kotov, Blanca Jurado-Mestre, Andrea Maione, Andreas Pannek, Thilo Albert, Chrystel Flores, Frank A. Schildberg, Paul A. Gleeson, Birgit M. Reipert, Johannes Oldenburg, and Christian Kurts: Immune tolerance against infused FVIII in hemophilia A is mediated by PD-L1+ regulatory T cells; The Journal of Clinical Investigation; 2022
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