La voie de signalisation Hippo rend les cellules à nouveau heureuses : Des possibilités de rajeunissement des cellules souches ?

Notre sang est constamment régénéré à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Cependant, avec l'âge, ces cellules souches sanguines subissent une perte de fonction et leur potentiel de régénération diminue. Chez les personnes âgées, la formation du sang (hématopoïèse) présente un autre problème : elles forment moins de lymphocytes (cellules du système immunitaire), de sorte qu'elles ne sont souvent plus en mesure de faire face aussi bien aux infections et ne présentent généralement pas une réponse immunitaire très efficace après une vaccination.

De nombreux éléments indiquent déjà que ces déficiences liées à la vieillesse résultent principalement d'une détérioration des cellules souches du sang liée à l'âge. On ne sait pas encore comment ces dommages se produisent, ni s'il existe des mécanismes de protection qui pourraient éventuellement protéger les cellules souches du sang. Dans une étude récemment publiée dans Nature Communications, des chercheurs du Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI) et de l'hôpital universitaire d'Iéna (Allemagne), de l'université de Harvard (Cambridge, Massachusetts) et de l'ERIBA (Groningue, Pays-Bas) ont utilisé de nouvelles méthodes d'analyse au niveau de la cellule unique pour étudier plus en détail ce qui se passe au cours du processus de vieillissement des cellules souches hématopoïétiques et le rôle que joue la protéine TAZ dans ce processus.

La voie de signalisation Hippo rend les cellules à nouveau heureuses

Le corps adulte remplace des milliards de cellules chaque jour ; dans ce processus, les cellules existantes sont continuellement remplacées par de "nouvelles" cellules. "Le maintien de l'équilibre entre la division cellulaire, la différenciation cellulaire et la mort cellulaire est extrêmement important, car même les plus petits déséquilibres perturbent cet équilibre et contribuent tôt ou tard au développement d'un cancer ou peuvent conduire à un vieillissement prématuré", explique le Dr Björn von Eyss, chef du groupe de recherche "Contrôle transcriptionnel de l'homéostasie tissulaire" au FLI.

La voie de signalisation Hippo joue un rôle central dans la régénération des tissus, mais aussi dans le développement du cancer. Elle contrôle la division cellulaire dans les organes et les tissus et veille à ce qu'ils prennent et conservent la bonne taille et la bonne forme. "La voie de signalisation Hippo protège les cellules de l'organisme. C'est comme si elle les rendait à nouveau heureuses lorsqu'elles sont exposées à un stress cellulaire", ajoute le Dr von Eyss. "De nombreux gènes de la voie de signalisation Hippo sont également régulés à la hausse dans la vieillesse, mais jusqu'à présent, on sait peu de choses sur le rôle que ces processus jouent dans le vieillissement."

L'activité de YAP/TAZ est importante pour la régénération des tissus

La voie de signalisation Hippo inhibe l'activité de protéines telles que YAP(Yes-associated protein) et TAZ(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif). Ce sont des protéines qui contrôlent la copie de certains gènes sur l'ADN en ARN messager (ARNm) - un processus appelé transcription. Des études récentes ont montré que YAP et TAZ sont également essentielles à la régénération des tissus de l'intestin ou du foie, en aidant les cellules à mieux faire face au stress lié aux lésions tissulaires en les reprogrammant dans un état plus primitif.

"Compte tenu de leur rôle important dans la régénération, nous avons analysé l'expression des gènes dans les cellules souches hématopoïétiques de souris jeunes et âgées et avons testé quels gènes sont régulés à la hausse ou à la baisse avec le vieillissement", rapporte KyungMok Kim, doctorant dans le laboratoire du Dr Björn von Eyss. "Nous avons constaté que les gènes des cellules changent avec le vieillissement. Dans les cellules des vieilles souris, la protéine TAZ était plus fortement induite en tant que coactivateur de la voie Hippo, et plusieurs centaines de gènes étaient régulés à la hausse." Le changement le plus frappant lié au vieillissement s'est produit dans le gène Clca3a1. Les chercheurs ont donc utilisé ce gène induit par la protéine TAZ comme marqueur sensible pour leurs études ultérieures.

Il est intéressant de noter que le produit du gène CLCA3A1 est une protéine présente à la surface des cellules et induite par la protéine TAZ. En utilisant des anticorps contre CLCA3A1, le groupe de recherche de von Eyss a réussi à identifier une population spécifique de cellules exprimant des niveaux élevés ou faibles de CLCA3A1. En utilisant des méthodes spéciales pour les cellules individuelles, telles que l'ARN-Seq ou l'ATAC-Seq pour les cellules individuelles, dans la Core Facility "Sequencing" de l'Institut, il a également été possible de retracer l'activité de la protéine TAZ dans chaque cellule individuelle au niveau cellulaire et de la surveiller directement in vivo.

Les cellules souches du sang vieillissent de manière hétérogène

Les chercheurs ont ainsi constaté que les cellules souches du sang ne vieillissent pas de manière uniforme. Au contraire, elles sont très hétérogènes et présentent des populations mixtes. Ainsi, il a été possible d'isoler des sous-populations de vieilles souris dans lesquelles les cellules étaient principalement âgées, mais aussi des populations dans lesquelles les cellules étaient dans un état "jeune". Le profil d'expression génétique de ces cellules avait également tendance à ressembler à celui des jeunes cellules souches hématopoïétiques. Cela indique que TAZ peut, dans une certaine mesure, contrecarrer la perte progressive de la fonction des cellules souches et protéger les cellules souches sanguines en les rajeunissant. Par conséquent, la dérégulation génétique de TAZ dans les CSH âgées a entraîné un échec radical de la restauration du système sanguin lors de la transplantation de ces CSH.

Des possibilités de rajeunissement des cellules souches ?

"Nos nouveaux résultats ouvrent des perspectives totalement nouvelles pour rendre les cellules souches à nouveau en forme", déclare KyungMok Kim, résumant les résultats de l'étude. "D'une part, si nous parvenons à filtrer sélectivement les vieilles cellules souches sanguines des plus jeunes et à les isoler du corps, nous pourrions les utiliser pour pousser le système immunitaire et le rendre à nouveau nettement plus actif." Cette approche du rajeunissement des cellules souches sera étudiée plus en détail dans un projet de suivi financé par l'Association Leibniz.

"D'autre part, les résultats pourraient nous aider à mieux comprendre pourquoi nous vieillissons si différemment et pourquoi il existe des différences entre l'âge biologique et l'âge chronologique, ajoute le Dr Björn von Eyss. Bien que les cellules aient chronologiquement toutes le même âge, elles vieillissent néanmoins différemment.

Si l'horloge épigénétique ne fonctionne pas de la même manière dans toutes les cellules de l'organisme, cela pourrait expliquer les différences qui en résultent dans l'âge biologique des cellules. L'épigénétique décrit des marqueurs chimiques sur le génome qui n'influencent pas la séquence des éléments constitutifs de l'ADN, mais déterminent comment et quels gènes sont lus. Ce type d'information est également transmis lors de la division des cellules et change avec le vieillissement. L'hétérogénéité cellulaire - comme le montre cette étude sur les cellules souches hématopoïétiques - pourrait potentiellement résulter de marqueurs épigénétiques différents dans les sous-populations. La compréhension fonctionnelle de ces marqueurs dans les cellules souches hématopoïétiques pourrait ainsi fournir des indices sur le processus de vieillissement et les maladies qui y sont associées.