Des poissons pour aider à la recherche de médicaments contre la SEP

L'étude suit une voie innovante dans la recherche de nouvelles substances actives

22.09.2022 - Allemagne

Le poisson zèbre sert d'organisme modèle aux chercheurs du monde entier : il permet d'étudier d'importants processus physiologiques qui se déroulent également sous une forme similaire dans le corps humain. Il est donc couramment utilisé dans la recherche d'éventuelles substances actives contre des maladies. Des chercheurs de l'université de Bonn viennent de décrire une méthode innovante pour y parvenir. Au cours de ce processus, les larves de poisson sont rendues un peu plus "humaines". Cette humanisation pourrait rendre la recherche de substances pharmaceutiques actives beaucoup plus efficace. Les résultats de l'étude pilote ont été publiés dans la revue Cell Chemical Biology.

Le poisson zèbre est connu de nombreux aquariophiles principalement en raison de sa pigmentation frappante. Toutefois, les rayures noires et bleues caractéristiques, auxquelles l'animal doit son nom, ne se forment qu'avec le temps. Ses larves de la taille d'un cil, en revanche, sont encore plus ou moins transparentes. De nombreux processus de développement dans leur corps peuvent donc être observés au microscope optique. C'est pour cette raison qu'ils servent aujourd'hui d'organisme modèle pour les groupes de recherche du monde entier.

"À l'université de Bonn, par exemple, nous étudions comment le poisson zèbre répare les tissus nerveux défectueux", explique le professeur Benjamin Odermatt, de l'institut d'anatomie de l'hôpital universitaire de Bonn. "Nous nous y intéressons également parce que de nombreux gènes impliqués dans ce processus existent aussi sous une forme similaire chez l'homme." En principe, les agents qui boostent ces gènes de réparation chez les poissons pourraient donc également fonctionner chez les humains. Cependant, les différences entre le patrimoine génétique des poissons et celui des humains sont souvent importantes. Les larves sont donc parfois d'une utilité limitée dans la recherche de nouveaux médicaments.

Un gène de poisson remplacé par un gène humain

" Nous avons donc adopté une approche différente ", explique le professeur Evi Kostenis, de l'Institut de biologie pharmaceutique de l'Université de Bonn. "Pour un gène humain connu pour jouer un rôle dans la réparation des cellules nerveuses, nous avons cherché son homologue chez le poisson zèbre. Puis nous avons excisé cet homologue chez le poisson et l'avons remplacé par la version humaine." Le nouveau matériel génétique a repris la fonction du gène original du poisson zèbre. "Si nous trouvons maintenant une substance qui stimule les processus de réparation chez le poisson avec le gène humain, il y a de bonnes chances pour que ce soit également le cas chez l'homme", déclare le scientifique, qui est également membre du domaine de recherche transdisciplinaire "Vie et santé" de l'université de Bonn.

Les chercheurs ont démontré que ce remplacement fonctionne dans leur étude pilote sur le récepteur GPR17. Chez l'homme, sa suractivation peut entraîner des maladies telles que la sclérose en plaques (SEP). Les cellules nerveuses communiquent au moyen de signaux électriques. Leurs prolongements sont entourés d'une sorte de couche isolante, une substance de type lipidique appelée myéline. Elle empêche les courts-circuits et accélère aussi considérablement la transmission des stimuli. Cette gaine protectrice est produite par des cellules spécialisées appelées oligodendrocytes. Celles-ci ressemblent à une pieuvre microscopique : de nombreux bras longs partent de leur corps cellulaire, dont la plupart sont constitués de myéline. Comme un ruban isolant, elles s'enroulent autour des processus des cellules nerveuses pendant le développement du cerveau. Normalement, cette couche protectrice dure toute la vie.

Le ruban isolant reste à l'état immature.

En revanche, dans le cas de la sclérose en plaques, le système immunitaire de l'organisme détruit la couche de myéline. Il en résulte des troubles neurologiques, par exemple au niveau de la parole, de la vision ou de la marche. Mais normalement, le cerveau dispose d'une réserve d'oligodendrocytes immatures pour les travaux de réparation. Lorsqu'un dommage survient, ils arrivent à maturité et rebouchent le trou. Dans la sclérose en plaques, ce mécanisme est perturbé - de nombreuses cellules donneuses de ruban isolant cellulaire restent à l'état immature. Le récepteur GPR17 semble en être le principal responsable : s'il est activé par un signal moléculaire, il ralentit la maturation des oligodendrocytes.

"Le poisson zèbre possède également un récepteur GPR17", explique le Dr Jesus Gomeza, qui a dirigé l'étude avec Kostenis et Odermatt. "Et là, il régule également le nombre d'oligodendrocytes qui arrivent à maturité". Les chercheurs ont maintenant remplacé une partie du gène du récepteur par son homologue humain - à savoir la structure même responsable de la réception des signaux moléculaires. "Nous avons pu montrer que ce nouveau gène en mosaïque fonctionne normalement dans les larves de poisson", déclare Gomeza. Une molécule qui inhibe le récepteur humain GPR17 dans le tube à essai a également accéléré la formation d'oligodendrocytes matures chez le poisson modifié.

Dans la recherche de nouveaux principes actifs, les substances sont d'abord testées dans des cultures cellulaires. Seuls les candidats individuels très prometteurs sont ensuite testés sur des souris ou d'autres modèles animaux. Mais même s'ils y fonctionnent, les tests sur l'homme se terminent souvent de manière décevante. "Les larves de poisson zèbre humanisées permettent de cribler rapidement de nombreuses substances, avec de grandes chances de succès, puisque les gènes cibles proviennent de l'homme", explique Benjamin Odermatt. "De notre point de vue, c'est une voie très prometteuse pour le développement de médicaments".

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