Un médicament anticancéreux fabriqué à partir d'une levure reprogrammée

Il n'existe pas d'alternatives à ces médicaments qui sont isolés à partir des feuilles de la pervenche de Madagascar, Catharanthus roseus. Deux principes actifs de la plante - la vindoline et la catharanthine - forment ensemble la vinblastine, qui inhibe la division des cellules cancéreuses.

Bien que la plante soit commune, il faut plus de 2000 kg de feuilles séchées pour produire 1 g de vinblastine. La pénurie de 2019 qui a duré jusqu'en 2021 a été principalement causée par des retards dans l'approvisionnement de ces ingrédients.

Une équipe internationale transdisciplinaire de scientifiques dirigée par des chercheurs de DTU a modifié génétiquement des levures pour produire de la vindoline et de la catharanthine. Ils ont également réussi à purifier et à coupler les deux précurseurs pour former la vinblastine. Ils ont ainsi découvert une nouvelle approche synthétique pour fabriquer ces médicaments. Leurs résultats sont publiés dans la revue Nature.

Ces recherches pourraient déboucher sur de nouvelles sources de vindoline, de catharanthine et d'autres alcaloïdes totalement indépendantes des facteurs affectant l'agriculture, tels que les maladies végétales et les catastrophes naturelles. Étant donné que les ingrédients essentiels pour fabriquer ces composés sont la levure de boulangerie et des substrats renouvelables simples tels que les sucres et les acides aminés, la production est également moins vulnérable aux pandémies et aux défis logistiques mondiaux, selon Jie Zhang, chercheur principal à DTU Biosustain et auteur principal du nouvel article :

"Ces dernières années, nous avons constaté plusieurs cas de pénurie de ces médicaments sur le marché. Elles se produisent de plus en plus souvent et se reproduiront très probablement à l'avenir. Bien entendu, nous envisageons d'établir de nouvelles chaînes d'approvisionnement pour ces molécules et d'autres. Ce résultat n'est qu'une preuve de concept, et il reste encore beaucoup à faire en termes de mise à l'échelle et d'optimisation de l'usine cellulaire pour produire les ingrédients de manière rentable."

Une nouvelle chaîne d'approvisionnement possible pour les médicaments anticancéreux

En plus d'être la première étude à démontrer une chaîne d'approvisionnement entièrement nouvelle pour ces médicaments essentiels contre le cancer, l'étude met en évidence la plus longue voie de biosynthèse - ou "chaîne de montage" - insérée dans une usine cellulaire microbienne. Selon Jie Zhang, ce dernier résultat est prometteur en soi.

La vinblastine appartient à la famille des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (MIA). Les MIA sont biologiquement actifs et utiles dans le traitement de diverses maladies. Cependant, ce sont des molécules très complexes et, par conséquent, difficiles à produire par synthèse. Cette étude visait à prouver que les chercheurs pouvaient y parvenir.

"Pour prouver la faisabilité de la fabrication microbienne de tous les MIA, nous avons choisi l'un des produits chimiques les plus complexes connus en chimie végétale. Nous ne connaissions pas le cheminement complet nécessaire à la fabrication de la vinblastine lorsque nous avons commencé en 2015. Nous n'étions pas non plus conscients des pénuries auxquelles la société était confrontée. C'était la voie la plus longue que nous connaissions, et nous savions qu'elle codait probablement une trentaine de réactions enzymatiques. Le grand défi était de programmer une seule cellule de levure avec plus de 30 étapes et de s'assurer que la cellule reprogrammée fonctionnerait comme il se doit tout en étant capable de se maintenir. C'était le principal défi et la plus grande partie de nos recherches. Ce n'était pas simple du tout", explique Jie Zhang.

Michael Krogh Jensen, chercheur principal à DTU et l'un des auteurs correspondants de l'étude, ajoute :

"Nous devons placer le bon "personnel" le long de la chaîne de montage de la cellule. Nous avons également besoin de l'apport d'autres chaînes de montage déjà présentes dans la cellule de levure pour que tout fonctionne bien. Nous avons besoin de ce que l'on appelle des cofacteurs. Il faut aussi s'assurer que, dans le même temps, le matériel de départ est en place pour d'autres fonctions essentielles de la cellule."

L'équipe a effectué cinquante-six modifications génétiques pour programmer la voie de biosynthèse en 31 étapes dans la levure de boulangerie. Bien que le travail ait été difficile, et que d'autres travaux soient nécessaires, les auteurs s'attendent à ce que les cellules de levure soient une plateforme évolutive pour produire plus de 3000 MIA naturels et des millions d'analogues nouveaux à l'avenir.

"Dans ce projet, nous cherchions de nouvelles façons de fabriquer des produits chimiques complexes essentiels à la santé humaine, bien que cette technologie puisse également être utile dans l'agriculture et les sciences des matériaux. La biotechnologie offre quelque chose de passionnant, car la synthèse chimique est difficile à mettre à l'échelle, et les ressources naturelles sont limitées. Nous pensons qu'une troisième approche est nécessaire : La fermentation ou la fabrication de cellules entières. Les chaînes de montage connues de la nature sont branchées sur les cellules microbiennes et permettent aux cellules de produire certains de ces produits chimiques complexes", explique Michael Krogh Jensen.

Selon les auteurs, parmi les nombreux nouveaux MIA essentiels qui peuvent désormais être produits sur la base de leur nouvelle plateforme figurent les médicaments chimiothérapeutiques vincristine, irinotecan et topotecan. Tous ces médicaments figurent également sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, de même que la vinblastine.

Les cellules de levure sont prometteuses pour la production de médicaments

Cette recherche met en évidence les récents développements de la biologie synthétique, où des levures modifiées sont utilisées pour la production de médicaments. Parmi les autres molécules que les usines cellulaires peuvent désormais produire figurent des médicaments potentiels pour le traitement du cancer, de la douleur, du paludisme et de la maladie de Parkinson.

La production de médicaments qui, autrement, proviendraient de plantes, dans des fermenteurs industriels utilisant des substrats bon marché et renouvelables, pourrait atténuer les pénuries futures et créer une économie plus durable, indépendante des organismes d'élevage ou rares.

L'auteur correspondant, Jay D. Keasling, professeur de génie chimique et biomoléculaire à l'université de Californie, Berkeley, et directeur scientifique de DTU Biosustain, est depuis longtemps un pionnier de la biologie synthétique, à l'avant-garde de son utilisation pour produire des molécules essentielles. Exemple concret : en 2003, il a réussi à modifier la bactérie E. coli pour produire un précurseur de l'artémisinine, un médicament antipaludéen. Plus tard, il a introduit la totalité de la voie métabolique dans des cellules de levure, tout comme les cellules de levure peuvent maintenant être utilisées pour produire de la vindoline et de la catharanthine.

"La voie métabolique que nous avons construite dans la levure est la plus longue voie de biosynthèse qui ait jamais été reconstituée dans un micro-organisme. Ces travaux démontrent que des voies métaboliques très longues et compliquées peuvent être extraites de presque n'importe quel organisme et reconstituées dans une levure pour fournir des produits thérapeutiques indispensables qui sont trop compliqués à synthétiser par la chimie de synthèse. La levure étant par nature évolutive, cette levure modifiée pourrait un jour fournir la vinblastine ainsi que les 3 000 autres molécules apparentées de cette famille de produits naturels. Non seulement cela augmentera l'offre et réduira le coût de ces produits pour les consommateurs, mais cette production est également respectueuse de l'environnement car elle élimine la nécessité de récolter des plantes parfois rares dans des écosystèmes sensibles pour obtenir les molécules."