La protéine SARS-CoV-2 prise en flagrant délit de rupture d'une voie immunitaire critique
Les puissants rayons X émis par le synchrotron de SLAC révèlent que le câblage primaire de notre système immunitaire ne semble pas pouvoir résister à une protéine brutale du SRAS-CoV-2.
Au cours des deux dernières années, les scientifiques ont étudié le virus SRAS-CoV-2 de manière très détaillée, jetant ainsi les bases de la mise au point de vaccins et de traitements antiviraux contre le Covid-19. Aujourd'hui, pour la première fois, des scientifiques du SLAC National Accelerator Laboratory du ministère de l'énergie ont observé l'une des interactions les plus critiques du virus, ce qui pourrait aider les chercheurs à mettre au point des traitements plus précis.
Cette image montre la principale protéase du virus du SRAS-CoV-2, Mpro, et deux brins d'une protéine humaine, appelée NEMO. Un brin de NEMO (bleu) a été coupé par Mpro, et l'autre brin de NEMO (rouge) est en train d'être coupé par Mpro. Sans NEMO, le système immunitaire est plus lent à répondre à une charge virale croissante ou à de nouvelles infections. Le fait de voir comment Mpro attaque NEMO au niveau moléculaire pourrait inspirer de nouvelles approches thérapeutiques.
Greg Stewart/SLAC National Accelerator Laboratory
Cette image montre comment le Mpro du SRAS-CoV-2 reconnaît et coupe le NEMO en fonction de la structure cristalline déterminée à l'aide d'un puissant faisceau de rayons X à la ligne de faisceau 12-2 du SSRL.
SLAC National Accelerator Laboratory
L'équipe a saisi le moment où une protéine du virus, appelée Mpro, coupe une protéine protectrice, appelée NEMO, chez une personne infectée. Sans NEMO, le système immunitaire est plus lent à réagir à une charge virale croissante ou à de nouvelles infections. Le fait de voir comment Mpro attaque NEMO au niveau moléculaire pourrait inspirer de nouvelles approches thérapeutiques.
Pour voir comment Mpro attaque NEMO, les chercheurs ont dirigé de puissants rayons X provenant du Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL) du SLAC sur des échantillons cristallisés du complexe protéique. Les rayons X ont frappé les échantillons de protéines, révélant à quoi ressemble Mpro lorsqu'elle démantèle la fonction principale de NEMO, qui consiste à aider notre système immunitaire à communiquer.
"Nous avons vu que la protéine du virus coupe NEMO aussi facilement que des ciseaux aiguisés dans du papier fin", a déclaré le coauteur principal Soichi Wakatsuki, professeur au SLAC et à Stanford. "Imaginez les mauvaises choses qui se produisent lorsque les bonnes protéines de notre corps commencent à être coupées en morceaux".
Les images du SSRL montrent l'emplacement exact de la coupure de NEMO et fournissent la première structure de Mpro du SRAS-CoV-2 liée à une protéine humaine.
"Si vous pouvez bloquer les sites où Mpro se lie à NEMO, vous pouvez empêcher cette coupure de se produire encore et encore", a déclaré Irimpan Mathews, scientifique principal et coauteur du SSRL. "Arrêter Mpro pourrait ralentir la vitesse à laquelle le virus prend le contrôle d'un corps. La résolution de la structure cristalline a révélé les sites de liaison de Mpro et a constitué l'une des premières étapes pour arrêter la protéine."
L'équipe de recherche du SLAC, du laboratoire national Oak Ridge du DOE et d'autres institutions a publié ses résultats dans Nature Communications.
Protection d'une voie d'immunité
NEMO fait partie d'un système immunitaire humain connu sous le nom de voie NF-κB. On peut comparer NEMO et la voie NF-κB à un lecteur de cartes et à des câbles situés à l'extérieur de la porte d'entrée d'un bâtiment verrouillé. Si les fils du lecteur de cartes sont coupés, la porte ne s'ouvre pas, ce qui signifie qu'une personne (ou un activateur du système immunitaire, comme NEMO) est coincée à l'extérieur, incapable de faire ce qu'elle est venue faire.
La voie NF-κB est un élément essentiel des réponses inflammatoires protectrices. Lorsque NEMO est coupé, notre réponse immunitaire ne peut pas être activée, ce qui entraîne divers effets néfastes pour notre organisme. Les infections virales COVID-19 pourraient être aggravées si Mpro détruit NEMO, aidant le virus à échapper à nos réponses immunitaires innées. En outre, une étude distincte menée par des chercheurs d'institutions allemandes a révélé que la perte de NEMO par l'action de Mpro pourrait entraîner des dommages dans certaines cellules du cerveau, provoquant les symptômes neurologiques observés chez les patients atteints de COVID-19, ont indiqué les chercheurs.
Un médicament actuellement approuvé pour une utilisation d'urgence cible les protéines Mpro en fournissant à une personne infectée un inhibiteur de Mpro. Ce type de médicament inhibiteur pourrait être renforcé maintenant que l'emplacement de la coupure de NEMO a été observé.
"Les structures cristallines de NEMO et de Mpro nous fournissent les cibles pour développer des traitements qui empêchent ces coupures de se produire", a déclaré Mikhail Ali Hameedi, scientifique au SLAC et coauteur de l'étude. "Bien que les médicaments antiviraux actuels puissent cibler Mpro, le fait de voir les détails moléculaires de la façon dont Mpro attaque NEMO nous aidera à développer de nouveaux traitements à l'avenir, lorsque Mpro mutera."
Trouver des moyens d'améliorer les inhibiteurs antiviraux est particulièrement important dans le cas du SRAS-CoV-2. Parmi les coronavirus - un groupe qui comprend les virus originaux du SRAS-CoV et du MERS-CoV -, Mpro du SRAS-CoV-2 est le plus efficace pour se fixer à NEMO et le couper. La protéine Mpro du SRAS-CoV-2 s'accroche à NEMO avec plus de force que ses homologues des autres coronavirus et pourrait couper des centaines d'autres protéines essentielles dans les cellules hôtes humaines, comme celles associées aux troubles sanguins, ont déclaré les chercheurs.
Pour prédire la capacité de Mpro à se lier à NEMO, les chercheurs ont utilisé le superordinateur Summit de l'Oak Ridge Leadership Computing Facility. Ils ont combiné des simulations de dynamique moléculaire avec cinq modèles d'apprentissage automatique d'une manière novatrice et ont appliqué la chimie quantique. Ils ont constaté que Mpro a probablement la plus grande affinité de liaison dans le SRAS-CoV-2 par rapport aux autres coronavirus primaires. Dans des études antérieures, ces techniques ont aidé les scientifiques à réduire une liste de médicaments inhibiteurs antiviraux potentiels.
"Grâce à un ensemble d'approches informatiques, nous avons pu prédire les points de liaison les plus forts entre NEMO et Mpro", a déclaré Erica Prates, coauteur et scientifique à l'ORNL. "Nous pensons qu'une forte affinité de liaison au niveau de ces points chauds contribue à expliquer l'aptitude élevée du virus chez l'homme."
À l'avenir, l'industrie biomédicale pourrait utiliser l'étude pour aider à construire de meilleurs médicaments inhibiteurs et comprendre comment d'autres protéines pourraient être affectées par Mpro, a déclaré Wakatsuki.
"NEMO n'est que la partie émergée de l'iceberg", a-t-il déclaré. "Nous pouvons maintenant étudier ce qui se passe lorsque de nombreuses autres protéines de l'organisme sont clivées par Mpro pendant l'infection."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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