La décomposition des protéines : comment des cellules cancéreuses affamées changent de source de nourriture
Les cellules cancéreuses se développent souvent dans des environnements pauvres en nutriments, et elles font face à ce défi en modifiant leur métabolisme pour utiliser les protéines comme "nourriture" alternative. En s'appuyant sur des cribles génétiques, une équipe internationale de scientifiques a pu identifier la protéine LYSET comme faisant partie d'une voie qui permet aux cellules cancéreuses d'effectuer ce changement. Leurs résultats sont maintenant publiés dans la revue Science.
Cellules cancéreuses humaines (noyau cellulaire en bleu) se nourrissant de protéines (albumine, marquée en vert). Les protéines sont digérées et décomposées en acides aminés dans les lysosomes (en magenta).
Source: W. Palm / DKFZ
Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines et des nutriments essentiels à la croissance et à la prolifération des cellules. Comprendre comment les cellules utilisent les acides aminés dans différents environnements est une question centrale en biologie fondamentale et en recherche sur le cancer. Les tissus tumoraux ont souvent un apport sanguin limité et, pour se développer dans ces conditions, les cellules cancéreuses modifient leurs activités métaboliques. En particulier, elles passent de l'absorption des nutriments fournis par les vaisseaux sanguins à l'exploitation de nutriments alternatifs, comme la dégradation des protéines environnantes comme source de nourriture en cas de famine. Cependant, les mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses d'opérer ce changement sont restés largement méconnus.
Pour mieux comprendre les voies moléculaires qui sous-tendent ce changement de nutriments dans le cancer, deux groupes de scientifiques aux compétences complémentaires se sont associés : Wilhelm Palm, du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg, est un expert de premier plan du métabolisme du cancer, tandis que Johannes Zuber, de l'Institut de recherche en pathologie moléculaire (IMP) à Vienne, a apporté sa grande expérience de la génétique fonctionnelle du cancer. Les scientifiques ont mis en place leur étude en contrôlant étroitement les conditions nutritives pour imiter la privation d'acides aminés telle qu'elle se produit dans de nombreuses tumeurs. Ils ont ensuite utilisé les "ciseaux génétiques" CRISPR-Cas9 pour perturber l'expression de presque tous les gènes du génome, ce qui leur a permis d'identifier plusieurs voies impliquées dans le changement de nutriments.
Parmi celles-ci, les scientifiques ont repéré un gène non caractérisé qui n'était nécessaire à la survie cellulaire que lorsque les cellules cancéreuses se nourrissaient de protéines extracellulaires. Ce gène, que les scientifiques ont rebaptisé "LYSET" (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), s'est avéré essentiel à la fonction des lysosomes, de petits organites qui fonctionnent comme l'estomac des cellules où les protéines sont digérées. D'autres expériences sur la fonction de LYSET ont révélé que le gène agit comme un composant central de la voie dite du mannose-6-phosphate, qui est nécessaire pour remplir les lysosomes d'enzymes digestives. En l'absence de LYSET, les cellules cancéreuses manquent d'enzymes dans leurs lysosomes et ne sont plus capables de digérer les protéines.
Les scientifiques se sont ensuite tournés vers des modèles de souris pour étudier la fonction de LYSET dans des tumeurs réelles. Ils ont constaté que la perte de LYSET entravait fortement le développement des tumeurs dans plusieurs types de cancer, alors qu'elle était bien tolérée dans des conditions nutritives normales.
Wilhelm Palm, dont le laboratoire a été parmi les premiers à décrire la capacité des cellules cancéreuses à se nourrir de protéines extracellulaires, déclare : "Avec LYSET, nous avons découvert un composant central d'une voie métabolique qui permet de s'adapter à différents nutriments, une capacité essentielle des cellules cancéreuses à survivre et à se développer dans des environnements tumoraux austères."
"C'est ce qui a rendu cette découverte si passionnante", ajoute Johannes Zuber. "LYSET et la voie du mannose-6-phosphate s'avèrent particulièrement importants pour les cellules cancéreuses et pourraient donc constituer un point d'entrée moléculaire pour attaquer un goulot d'étranglement métabolique majeur dans le cancer."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Catarina Pechincha, Sven Groessl, Robert Kalis, Melanie de Almeida, Andrea Zanotti, Marten Wittmann, Martin Schneider, Rafael P. de Campos, Sarah Rieser, Marlene Brandstetter, Alexander Schleiffer, Karin Müller-Decker, Dominic Helm, Sabrina Jabs, David Haselbach, Marius K. Lemberg, Johannes Zuber, Wilhelm Palm: Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins. Science 2022
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