Les gardiens de l'ADN hors de contrôle
Notre propre système immunitaire peut devenir l'ennemi lorsque des mécanismes qui sont en fait protecteurs échappent à tout contrôle.
Dans la vascularite associée aux ANCA, des réactions inflammatoires excessives entraînent des hémorragies pulmonaires qui peuvent être fatales si elles ne sont pas traitées. Des chercheurs de l'université de Bonn, en collaboration avec des collègues d'Allemagne, des Pays-Bas, de Suisse et d'Angleterre, ont décrypté un mécanisme chez les souris et les patients qui conduit à cette maladie grave. Les résultats sont maintenant publiés dans le Journal of Experimental Medicine.
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Dans la vascularite associée aux ANCA, on observe une grave inflammation des vaisseaux sanguins de petite et moyenne taille dans les poumons. En outre, la peau et les reins peuvent également être touchés. ANCA signifie "anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles", c'est-à-dire des anticorps produits par l'organisme qui ciblent ses propres globules blancs. Il s'agit d'une maladie auto-immune rare et sévère qui est souvent mortelle si elle n'est pas traitée, en raison d'une hémorragie pulmonaire.
La thérapie implique l'administration de médicaments qui suppriment le système immunitaire. Récemment, on a également tenté de bloquer la cascade inflammatoire à l'aide d'inhibiteurs. "La difficulté de trouver de nouvelles thérapies réside dans le fait que l'on connaît très peu les mécanismes qui déclenchent la maladie", explique le professeur Natalio Garbi de l'Institut de médecine moléculaire et d'immunologie expérimentale (IMMEI) de l'hôpital universitaire de Bonn.
En collaboration avec des collègues d'Allemagne, des Pays-Bas, de Suisse et du Royaume-Uni, les scientifiques ont maintenant découvert un mécanisme responsable du développement de la maladie sous la forme de la voie de signalisation cGAS/STING/IFN-I. "Nous avons pu montrer dans des expériences que la voie de signalisation cGAS/STING/IFN-I n'est pas la seule à déclencher la maladie. "Nous avons pu montrer dans des expériences sur des souris que les symptômes de cette maladie auto-immune - comme l'hémorragie pulmonaire - s'améliorent lorsque cette voie de signalisation est bloquée par des médicaments", explique la première auteure et doctorante Nina Kessler de l'équipe de Natalio Garbi. L'étude a porté sur 31 patients atteints de vascularite à ANCA et, comme témoins, sur 57 personnes en bonne santé ainsi que sur un nouveau modèle de souris.
ADN errant
Normalement, le matériel génétique, l'ADN, se trouve dans le noyau ou les mitochondries des cellules. Mais si des agents pathogènes tels que des bactéries ou des virus ont élu domicile dans la cellule, ils peuvent laisser derrière eux une trace d'ADN dans le cytosol qui est détectée par un capteur spécial appelé cGAS. Cette sentinelle produit une molécule appelée cGAMP, qui active à son tour la molécule STING. Il s'ensuit une production d'interféron de type 1 (IFN-I), ce qui entraîne une forte inflammation. Cela devrait empêcher les agents pathogènes de se multiplier et même pousser les cellules fortement infectées au suicide cellulaire.
"Cela devient problématique lorsque ces mécanismes ne sont pas déclenchés par des agents pathogènes mais par notre propre ADN cellulaire", explique M. Garbi. La voie de signalisation cGAS/STING/IFN-I conduit alors à la mort cellulaire. "Dans notre étude, nous montrons que pour des raisons encore inconnues, l'ADN est libéré du noyau cellulaire et active la voie de signalisation. Cela conduit à la destruction des vaisseaux sanguins et à une hémorragie franche", explique M. Garbi, membre du pôle d'excellence ImmunoSensation2 de l'université de Bonn.
Les chercheurs recréent le développement de la maladie chez la souris
Les chercheurs ont recréé les étapes les plus importantes du développement de la maladie chez la souris. Pour ce faire, ils ont administré des auto-anticorps pathogènes aux animaux et introduit des produits bactériens dans leurs poumons pour imiter une infection telle qu'elle se produit lors d'une poussée de vascularite à ANCA. Les souris ont alors développé une maladie pulmonaire et des hémorragies. À différents moments, les chercheurs ont interrompu la chaîne de signalisation cGAS/STING/IFN-I en "réduisant au silence" certains gènes, par exemple ceux de l'IFN-I ou de certains macrophages du système immunitaire.
D'après les résultats obtenus chez les souris, les chercheurs concluent que c'est bien une suractivation de cGAS/STING par de l'ADN mal placé dans la cellule qui conduit à la maladie grave. Les taux sanguins élevés d'IFN-I et de cGAMP chez les patients étudiés suggèrent que le gardien de l'ADN hors de contrôle dans les cellules est responsable de la progression de la maladie. "Les cellules immunitaires sont à la fois les amies et les ennemies de la maladie", explique Susanne Viehmann, PhD, du laboratoire IMMEI du professeur Christian Kurts. Les macrophages provenant du sang produisent la molécule inflammatoire IFN-I, qui est à l'origine de la maladie. Dans le même temps, un autre type de macrophages présents dans les alvéoles consomme les globules rouges qui s'échappent des vaisseaux, réduisant ainsi les facteurs pro-inflammatoires.
"En comprenant mieux les processus moléculaires de la vascularite grave à ANCA, nous avons pu identifier dans le modèle préclinique des cibles médicamenteuses potentielles qui sont déjà approuvées pour d'autres maladies", explique M. Garbi. Cependant, des recherches plus intensives sont encore nécessaires, ajoute-t-il.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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