L'édition de gènes par CRISPR/Cas9 peut entraîner une toxicité cellulaire et une instabilité du génome.
Les chercheurs identifient les endroits critiques du génome où l'édition de gènes pourrait provoquer une réaction indésirable, et ils fournissent des recommandations pour des approches plus sûres.
CRISPR/Cas9 est une technique d'édition de gènes très précise et couramment utilisée, dont le développement, par Jennifer A. Doudna et Emmanuelle Charpentier, a été récompensé par le prix Nobel de chimie 2020. Communément appelée "ciseaux génétiques", CRISPR permet d'introduire la séquence d'ADN souhaitée à (pratiquement) n'importe quel endroit du génome, modifiant ou inactivant ainsi un gène. Cette technique est largement utilisée dans la recherche biomédicale et certaines thérapies basées sur CRISPR font l'objet d'essais cliniques pour le traitement de troubles sanguins humains, de certains types de cancer et du VIH, entre autres.
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Des scientifiques de l'IRB de Barcelone, dirigés par le Dr Fran Supek, chercheur à l'ICREA, viennent d'apprendre que, selon l'endroit ciblé du génome humain, l'édition de gènes CRISPR peut entraîner une toxicité cellulaire et une instabilité génomique. Cet effet indésirable est médié par la protéine suppresseur de tumeur p53 et est déterminé par la séquence d'ADN près du point d'édition et divers facteurs épigénétiques dans la région environnante.
À l'aide de méthodes computationnelles, les chercheurs du laboratoire Genome Data Science ont analysé la bibliothèque CRISPR la plus populaire conçue pour les cellules humaines et ont détecté 3 300 points ciblés qui présentent de forts effets toxiques. Les travaux, publiés dans Nature Communications, indiquent également qu'environ 15 % des gènes humains contiennent au moins un point d'édition toxique.
"Notre travail aborde une question importante concernant la toxicité de Cas9 associée à TP53, qui a fait l'objet d'une certaine controverse récemment, et il fournit également des lignes directrices sur la façon de contourner le problème. Éviter l'édition dans ces endroits "à risque" rendrait l'édition CRISPR non seulement plus efficace, mais surtout plus sûre", explique le Dr Supek.
Un gène spécifique peut être modifié dans différentes positions. "Les régions du gène qui sont importantes pour la régulation ou qui présentent certains marqueurs épigénétiques sont les plus susceptibles de déclencher la réponse de p53 et devraient donc être évitées, comme recommandation générale", explique le Dr Miguel-Martin Álvarez, chercheur principal de l'étude.
Toxicité et tumorigenèse médiée par la protéine p53
La p53 est une protéine connue comme étant la gardienne du génome. Elle détecte les lésions de l'ADN et amène les cellules à cesser de se diviser et peut provoquer une mort programmée, les empêchant ainsi de se reproduire et d'étendre les "erreurs" dans leur ADN. Par conséquent, la p53 est à la base d'un mécanisme de protection naturelle contre le cancer et d'autres complications liées aux lésions de l'ADN.
L'édition de gènes par CRISPR nécessite souvent de couper les deux brins d'ADN. Dans certains cas, cette manipulation peut déclencher une réponse de p53, dans laquelle les cellules éditées peuvent être "marquées" comme étant endommagées et sont alors éliminées, réduisant ainsi l'efficacité du processus d'édition de gènes.
Cependant, la principale complication concernant le p53 et l'édition de gènes est que les cellules qui surmontent l'édition CRISPR peuvent le faire précisément en raison d'un fonctionnement défectueux du p53. En d'autres termes, ces cellules peuvent être moins capables de détecter les dommages à l'ADN et/ou de marquer les cellules pour la mort programmée. Par conséquent, la procédure d'édition de gènes pourrait favoriser des populations de cellules dont le génome est instable, ce qui signifie qu'elles sont susceptibles d'accumuler d'autres mutations, augmentant ainsi le risque de développer des tumeurs malignes.
"Cette conséquence indésirable pourrait entraîner un risque d'instabilité génomique, ce qui est hautement indésirable dans le contexte des thérapies CRISPR ex vivo, dans lesquelles les cellules d'un patient sont modifiées en laboratoire et réintroduites chez le patient. Nous espérons que notre étude fournira des indications sur la manière de concevoir des réactifs CRISPR plus sûrs et encouragera la poursuite des recherches sur cette question", conclut le Dr Supek.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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