Comment des variantes de gènes pathogènes conduisent à l'insuffisance cardiaque

Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui conduisent à l'insuffisance cardiaque chez les personnes atteintes de cardiomyopathie sont déterminés par la variante génétique spécifique dont chaque patient est porteur, selon une recherche récemment publiée, basée sur la première analyse unicellulaire complète de cellules cardiaques provenant de cœurs sains et défaillants.

Ces travaux, publiés dans la revue "Science", ont été menés par 53 scientifiques de six pays d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie.

L'étude montre que la composition des types de cellules et les profils d'activation des gènes changent en fonction des variantes génétiques. Selon les chercheurs, ces résultats peuvent contribuer à la conception de thérapies ciblées qui tiennent compte de l'anomalie génétique sous-jacente de chaque patient, responsable de sa forme particulière de cardiomyopathie.

L'équipe a étudié 880 000 cellules cardiaques uniques.

L'examen des gènes activés dans environ 880 000 cellules uniques provenant de 61 cœurs défaillants et de 18 cœurs de donneurs sains comme référence a été une entreprise complexe qui a nécessité une équipe interdisciplinaire. Les organes ont été fournis par le Brigham and Woman's Hospital de Boston (États-Unis), l'Université d'Alberta (Canada), le Centre du cœur et du diabète de Rhénanie-du-Nord-Westphalie à Bad Oeynhausen, l'Université de la Ruhr à Bochum (Allemagne) et l'Imperial College London (Royaume-Uni).

Les auteurs principaux qui ont dirigé le projet sont Christine Seidman, professeur de médecine et de génétique à la Harvard Medical School et cardiologue au Brigham and Women's Hospital ; Jonathan Seidman, professeur de génétique à la Harvard Medical School ; Norbert Hübner, professeur de sciences cardiovasculaires et métaboliques au Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC) et à la Charité - Universitätsmedizin Berlin ainsi que le Dr. Gavin Oudit, Université d'Alberta, Canada ; le professeur Hendrik Milting, Centre du cœur et du diabète NRW, Bad Oeynhausen, Université Ruhr Bochum, Allemagne ; le Dr Matthias Heinig, Helmholtz Munich, Allemagne ; le Dr Michela Noseda du National Heart and Lung Institute à l'Imperial College London, Royaume-Uni et le professeur Sarah Teichmann, Wellcome Sanger Institute à Cambridge, Royaume-Uni. Les premiers auteurs conjoints sont le Dr Daniel Reichart (Harvard), Eric Lindberg et le Dr Henrike Maatz (tous deux du MDC).

Une maladie aux causes multiples

Les scientifiques se sont concentrés sur la cardiomyopathie dilatée (CMD), la forme la plus courante d'insuffisance cardiaque qui conduit à des transplantations cardiaques. Elle se caractérise par une dilatation des parois des cavités cardiaques, en particulier dans le ventricule gauche, la principale chambre de pompage du cœur. Les muscles du cœur s'affaiblissent, compromettant sa capacité à se contracter et à pomper le sang, ce qui conduit finalement à une insuffisance cardiaque. Le consortium a étudié les tissus de patients présentant différentes mutations génétiques qui conduisent généralement à des cardiomyopathies. Ces mutations se sont produites dans des protéines ayant des fonctions différentes dans le cœur et les analyses indiquent que celles-ci ont déclenché des réponses différentes.

"Nous avons étudié les variantes génétiques pathogènes dans les tissus cardiaques au niveau de la cellule unique, ce qui nous a permis de cartographier précisément comment des variantes pathogènes spécifiques entraînent un dysfonctionnement cardiaque", explique Norbert Hübner, coauteur principal. "À notre connaissance, il s'agit de la première analyse de ce type réalisée dans le tissu cardiaque, et nous espérons que cette approche pourra être utilisée pour étudier d'autres types de maladies cardiaques génétiques."

Les scientifiques ont caractérisé avec précision les différentes mutations dans chacun des cœurs et les ont comparés entre eux, ainsi qu'avec des cœurs sains et avec des cœurs dont les causes de dilatation et de dysfonctionnement étaient inconnues. Chaque type de cellule cardiaque et les nombreux sous-types ont été analysés un par un, à l'aide de méthodes de séquençage unicellulaire. Aucun laboratoire ne pouvait à lui seul traiter l'énorme quantité de données générées, mais une étroite collaboration entre spécialistes de différentes disciplines a permis d'assembler une image cohérente à partir de chaque pièce du puzzle. Cette étude s'inscrit également dans le cadre des efforts du consortium international Human Cell Atlas (HCA), dont l'objectif est de cartographier chaque type de cellule du corps humain afin de comprendre la santé humaine et de diagnostiquer, surveiller et traiter les maladies.

"Seul ce niveau de résolution nous permet de voir que les cardiomyopathies ne déclenchent pas uniformément les mêmes voies pathologiques", explique Christine Seidman, coauteur principal. "Au contraire, différentes mutations évoquent des réponses spécifiques et parfois partagées qui conduisent à l'insuffisance cardiaque. Ces réponses spécifiques au génotype mettent en évidence des possibilités thérapeutiques qui peuvent contribuer au développement d'interventions ciblées de précision", ajoute Christine Seidman.

Cellules hyperactives du tissu conjonctif

"Par exemple, nous avons découvert que la fibrose - la croissance anormale du tissu conjonctif - observée dans la CMD n'est pas causée par un nombre accru de fibroblastes dans le cœur", explique Matthias Heinig, qui a effectué des analyses informatiques. "Le nombre de ces cellules reste le même. Mais les cellules existantes deviennent plus actives et produisent davantage de matrice extracellulaire, qui remplit l'espace entre les cellules du tissu conjonctif", ajoute Eric Lindberg. Ainsi, plutôt qu'une surproduction de cellules fibrotiques, les chercheurs n'ont observé qu'un changement dans la proportion des sous-types de cellules, marqué par une augmentation du nombre de fibroblastes spécialisés dans la production de la matrice extracellulaire.

"Le phénomène était particulièrement prononcé dans le cœur des patients présentant un gène RBM20 muté", explique Henrike Maatz. Cette observation s'est également reflétée dans les antécédents médicaux des patients. En moyenne, les patients porteurs de cette mutation spécifique ont souffert d'insuffisance cardiaque et ont eu besoin d'une transplantation beaucoup plus tôt que les personnes atteintes d'autres formes génétiques de CMD. Le séquençage unicellulaire a révélé toute une série de ces différences spécifiques au génotype dans les cœurs dilatés.

Des modèles de changement spécifiques

L'analyse a également montré que dans le cœur des personnes atteintes de cardiomyopathies arythmogènes (ACM) - celles qui provoquent de dangereux troubles du rythme cardiaque - les cellules musculaires sont de plus en plus remplacées par des cellules de graisse et de tissu conjonctif, en particulier dans le ventricule droit. Bien que cette forme de cardiomyopathie puisse également être causée par une mutation dans plusieurs gènes, l'équipe a concentré son analyse sur le gène de la protéine plakophiline-2, ou PKP2 en abrégé. Ils ont comparé les voies de signalisation cellulaire de cellules obtenues à partir des ventricules droit et gauche. Les résultats permettent d'identifier la cause de la production accrue de graisses cellulaires dans le muscle cardiaque des personnes atteintes de ce type de cardiomyopathie.

"Les signatures moléculaires précises obtenues pour les cellules hautement spécialisées du cœur nous ont permis de prédire les voies de communication de cellule à cellule", explique Michela Noseda. L'équipe a découvert que les différentes causes génétiques des cardiomyopathies étaient associées à des aberrations spécifiques des réseaux de communication cellulaire. "Il s'agit d'une preuve évidente de l'existence de mécanismes spécifiques à l'origine de la maladie".

Enfin, les scientifiques ont utilisé l'intelligence artificielle pour développer un modèle à partir de toutes ces données. Sur la base des modèles spécifiques de changements moléculaires dans les différents types de cellules, l'algorithme peut prédire avec un haut degré de confiance quelle mutation est présente - confirmant que les différences dans l'activation des gènes et des cellules sont associées à des variantes pathogènes de gènes spécifiques.

Des biomarqueurs pour des thérapies ciblées

L'objectif ultime est de développer des thérapies individualisées pour les maladies cardiaques, ont déclaré les chercheurs, car un traitement spécifique au génotype pourrait être plus efficace et avoir moins d'effets secondaires. Le consortium a mis tous ses résultats à la disposition de la communauté scientifique en ligne. M. Seidman espère que cette ressource propulsera les études menées par d'autres groupes pour définir de nouveaux traitements permettant de prévenir l'insuffisance cardiaque, qui est aujourd'hui une maladie incurable.

"Nous avons étudié les tissus de patients qui avaient besoin d'une transplantation cardiaque ; c'était leur dernière option", explique Hendrik Milting. "Nous espérons que les futurs traitements pharmacologiques permettront au moins de ralentir la progression de la maladie - et que les données de notre étude y contribueront."

En attendant, l'équipe de recherche a identifié sa prochaine tâche. "Le tissu cardiaque que nous avons étudié provenait de personnes au stade final d'une maladie", explique Daniel Reichart, l'un des premiers auteurs. "Nous sommes impatients de voir quels changements nous découvrirons dans des stades plus précoces de la maladie, par exemple sur la base de biopsies endomyocardiques." Peut-être trouvera-t-on des biomarqueurs et des voies qui élucident une pathogenèse très précise de la maladie permettant véritablement une médecine personnalisée, ajoute Gavin Oudit.