Un lien inattendu entre les facteurs de cancer les plus courants pourrait déboucher sur des médicaments plus efficaces
Potentiellement, une double attaque très puissante contre les cellules cancéreuses
Selon une nouvelle étude de l'université du Wisconsin-Madison, deux des modifications génétiques les plus courantes à l'origine de la cancérisation des cellules, que l'on pensait auparavant distinctes et régulées par des signaux cellulaires différents, fonctionnent de concert.
Souligné en vert, ce noyau d'une cellule cancéreuse contient de l'ADN en bleu et des taches rouges marquant la liaison de la protéine p53 de la cellule avec des parties de la voie de signalisation cellulaire Atk, un partenariat qui empêchera la cellule cancéreuse de mourir comme elle le devrait et prolongera au contraire sa vie et l'amènera à se diviser en d'autres cellules cancéreuses.
Image by Mo Chen
Jusqu'à présent, les chercheurs se sont attachés à trouver des médicaments qui bloquent l'un ou l'autre pour traiter le cancer. La compréhension de leurs effets coopératifs pourrait conduire à des traitements plus efficaces.
Les cellules rassemblent une protéine, appelée p53, qui agit à l'intérieur du noyau cellulaire pour répondre au stress, mais les mutations du gène qui produit la p53 sont les anomalies génétiques les plus fréquentes dans le cancer. Les mutations activant une voie cellulaire appelée PI3K/Akt, située à la surface des cellules, sont également souvent impliquées dans la croissance cellulaire incontrôlée du cancer.
Les voies de signalisation cellulaire permettent aux cellules d'accomplir d'importantes tâches de communication qui maintiennent le bon fonctionnement des cellules. Le processus est un peu comme l'envoi de courrier, qui nécessite une série d'étapes spécifiques et des timbres et marques appropriés sur l'enveloppe pour livrer une lettre à la bonne adresse.
Une équipe dirigée par les chercheurs en cancérologie Richard A. Anderson et Vincent Cryns de l'UW-Madison a découvert un lien direct entre les voies p53 et PI3K/Akt. Les résultats, publiés dans la revue Nature Cell Biology, ont permis d'identifier des liens dans ces voies qui constituent des cibles prometteuses pour de nouveaux traitements contre le cancer.
"Nous savons depuis un certain temps que les molécules messagères lipidiques qui activent la voie PI3K/Akt et qui se trouvent dans les membranes sont également présentes dans le noyau des cellules", explique Anderson, professeur à la faculté de médecine et de santé publique de l'UW. "Mais ce qu'elles faisaient dans le noyau séparé des membranes était un mystère".
Mo Chen, scientifique associée et premier auteur de la nouvelle étude, a utilisé des médicaments de chimiothérapie pour stresser les cellules cancéreuses et endommager leur ADN alors qu'elles se répliquaient, ou créaient de nouvelles copies d'elles-mêmes (ce que les cellules cancéreuses font souvent). Elle a découvert que des protéines appelées enzymes qui font partie de la voie PI3K/Akt se lient à la protéine p53 mutée dans le noyau de la cellule et fixent des messagers lipidiques à la p53, ce qui montre que les deux sont directement liés.
Au lieu d'entrer en apoptose - le processus proactif de suicide cellulaire qui élimine les cellules endommagées - les cellules cancéreuses ont réparé leur ADN endommagé par la chimiothérapie et ont continué à croître et à se diviser, favorisant ainsi la croissance du cancer.
"Notre découverte que la voie PI3K/Akt est ancrée sur p53 dans le noyau était tout à fait inattendue", déclare Cryns, médecin scientifique et professeur à la faculté de médecine et de santé publique de l'UW.
On pensait que la voie PI3K/Akt était confinée aux membranes.
"Ces résultats ont également des implications cruciales pour le traitement du cancer", ajoute M. Cryns. Les traitements actuels qui ciblent la PI3K peuvent ne pas fonctionner parce qu'ils opèrent sur une enzyme différente de celle de la voie découverte par l'équipe de recherche.
L'enzyme de la nouvelle voie s'appelle IPMK et le fait de la rendre inactive empêche les protéines p53 de se lier à la voie Atk et de l'activer, comme on corrige l'adresse d'une enveloppe pour qu'elle n'aille pas au mauvais endroit. Cela empêche la voie de profiter aux cellules cancéreuses, faisant de l'IPMK une nouvelle cible médicamenteuse prometteuse.
Les chercheurs, dont les travaux sont soutenus par les National Institutes of Health, le ministère de la Défense et la Breast Cancer Research Foundation, ont également identifié une autre enzyme, appelée PIPKIa, qui est un régulateur clé de l'activation de p53 et d'Akt dans le noyau cellulaire.
L'équipe avait précédemment montré que PIPKIa stabilise la protéine p53, lui permettant d'être active. Lorsque PIPKIa était désactivé, les niveaux de p53 à l'intérieur de la cellule chutaient fortement. Dans la nouvelle étude, l'équipe a montré que le blocage de PIPKIa par des approches génétiques ou un médicament déclenchait la mort des cellules cancéreuses en empêchant p53 d'activer Akt dans le noyau de la cellule.
"Cela signifie que les inhibiteurs médicamenteux de la PIPKIa réduiront les niveaux de p53 mutant et bloqueront l'activation d'Akt dans le noyau, ce qui pourrait constituer un double coup de poing très puissant contre les cellules cancéreuses", explique M. Cryns. Leur équipe recherche activement de meilleurs inhibiteurs de PIPKIa qui pourraient être utilisés pour traiter les cancers présentant des mutations de p53 ou une voie PI3K/Akt anormalement active.
Outre la recherche de médicaments permettant de bloquer la voie cancéreuse récemment découverte, les scientifiques cherchent à savoir si d'autres protéines du noyau cellulaire sont des cibles de la voie PI3K/Akt.
"Nous savons que d'autres protéines nucléaires sont modifiées par des messagers lipidiques comme la p53, mais nous n'avons aucune idée de l'étendue du paysage", déclare Anderson.
Cependant, les preuves suggèrent qu'il pourrait s'agir d'une caractéristique partagée par de nombreux types de cancers, "un mécanisme que nous appelons une troisième voie messagère", ajoute-t-il.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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