Cas résolu : la biosynthèse de la strychnine élucidée
Nouvelles possibilités de production de produits naturels végétaux jusqu'alors inconnus grâce à des approches d'"ingénierie métabolique"
Une équipe de chercheurs de l'Institut Max Planck d'écologie chimique d'Iéna a révélé la voie de biosynthèse complète pour la formation de la strychnine dans l'espèce végétale Strychnos nux-vomica (noix empoisonnée). Les chercheurs ont identifié tous les gènes impliqués dans la biosynthèse de la strychnine et d'autres métabolites et les ont exprimés dans la plante modèle Nicotiana benthamiana. Ils ont ainsi pu montrer que ces molécules extrêmement complexes et importantes sur le plan pharmacologique peuvent être synthétisées à l'aide de méthodes d'"ingénierie métabolique".
Noyer empoisonné Strychnos nux-vomica
Danny Kessler, Max Planck Institute for Chemical Ecology
Beaucoup d'entre nous connaissent la strychnine grâce à des reportages, des romans ou des films policiers. Plusieurs des victimes d'Agatha Christie sont mortes d'empoisonnement à la strychnine. Elle a décrit ce qui est probablement le cas de meurtre fictif le plus connu impliquant cet alcaloïde hautement toxique utilisé comme raticide dans son premier roman "The Mysterious Affair at Styles". L'indice final permettant de résoudre l'affaire a été trouvé par le célèbre détective Hercule Poirot dans sa première apparition littéraire. En science aussi, l'instinct d'investigation et le travail de détective sont parfois nécessaires. Les chercheurs dirigés par Benke Hong et Sarah O'Connor, du département de biosynthèse des produits naturels, ont dû non seulement trouver un chaînon manquant, mais aussi démêler toute la chaîne des événements biosynthétiques qui conduisent à la formation de la strychnine dans l'arbre à noix empoisonné. Pour rester dans le langage de la littérature policière, on pourrait dire : Ils ont résolu l'affaire !
Le chimiste et lauréat du prix Nobel Robert Robinson, qui a été l'un des premiers à élucider la structure de la strychnine dans les années 1940, a un jour décrit cet alcaloïde indole monoterpénique comme la substance chimique la plus complexe pour sa taille moléculaire. De nombreux chimistes ont été enthousiasmés par l'architecture de la molécule de strychnine et ont développé des moyens de produire cette molécule par synthèse chimique. Cependant, de manière surprenante, personne n'avait encore réussi à découvrir comment les plantes produisent ce produit naturel.
L'équipe de Benke Hong s'est maintenant attaquée à cette tâche colossale : "Notre question clé était de savoir comment trouver les gènes responsables de la biosynthèse de la strychnine dans la noix empoisonnée. Dans un premier temps, nous avons comparé l'expression des gènes (transcriptome) de deux espèces du même genre (Strychnos), mais dont seule la noix empoisonnée produit de la strychnine. Nous avons sélectionné des gènes candidats pour chaque étape en fonction de la transformation chimique proposée, dont nous ne savions pas si elle était correcte ou non", explique Benke Hong.
Les gènes en amont de la biosynthèse de la strychnine jusqu'à la formation d'un intermédiaire important (la geissoschizine) ont été entièrement élucidés dans la plante médicinale Catharanthus roseus (pervenche de Madagascar), qui est également étudiée dans le département de Sarah O'Connor, et les gènes homologues ont été identifiés dans le noyer.
Pour progresser, il a fallu un don de détective pour combiner les indices moléculaires et génétiques, ce que les scientifiques appellent la "logique chimique". "On peut dire que la chimie a guidé la découverte des gènes dans notre étude. Sur la base des structures et des mécanismes chimiques, chaque étape de la voie métabolique a donné lieu à une proposition de transformation chimique. À leur tour, nos spéculations sur les familles d'enzymes biosynthétiques ayant des fonctions catalytiques étaient basées sur la réaction chimique de chaque étape", a déclaré Sarah O'Connor, chef du département de biosynthèse des produits naturels, décrivant l'approche de la recherche.
Pour prouver que les gènes identifiés étaient responsables des étapes de biosynthèse proposées, les chercheurs ont modifié des plants de tabac (Nicotiana benthamiana) pour produire temporairement les enzymes de Strychnos. Après avoir ajouté les matières premières appropriées, ils ont ensuite vérifié si le produit hypothétique était produit par la plante de tabac transformée. Cette méthode a permis de tester à haut débit plusieurs gènes simultanément, ce qui a réduit le temps nécessaire pour résoudre l'énigme.
Les chercheurs n'ont pas réussi à trouver une enzyme correspondante catalysant la dernière étape de la biosynthèse de la strychnine, la conversion de la prestrychnine en strychnine. Ils ont plutôt réalisé que cette conversion se produit spontanément, sans enzyme. Comme c'est souvent le cas dans le travail de détective et dans la science, le hasard est venu à la rescousse : "La conversion spontanée de la prestrychnine en strychnine est une découverte fortuite. Elle nécessite plusieurs étapes intermédiaires, et nous avons d'abord pensé que ce processus devait être catalysé par une ou plusieurs enzymes. En fait, nous avons étudié de nombreuses enzymes, mais aucune d'entre elles n'était réactive. À ma grande surprise, j'ai découvert un jour qu'un échantillon de prestrychnine stocké à température ambiante sur la paillasse du laboratoire s'était lentement transformé en strychnine au fil du temps", explique Benke Hong. Le mystère de la dernière étape étant résolu, les chercheurs ont ainsi pu élucider la voie de biosynthèse complète de la strychnine, ainsi que des molécules apparentées, la brucine et la diaboline. Si la brucine est également produite par la noix empoisonnée, la diaboline est produite par une espèce apparentée du genre Strychnos, qui ne produit ni strychnine ni brucine. Les chercheurs ont également découvert qu'un seul changement d'acide aminé dans l'une des enzymes de biosynthèse est responsable de la différence d'accumulation des alcaloïdes dans la noix empoisonnée et les autres espèces de Strychnos.
L'élucidation de la biosynthèse des métabolites végétaux et l'utilisation biotechnologique de la base génétique de la formation de composés végétaux médicalement importants dans des plantes modèles sont des domaines de recherche prometteurs. L'étude actuelle ouvre de nouvelles possibilités pour la production de produits naturels végétaux inconnus jusqu'à présent en utilisant des approches d'"ingénierie métabolique".
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
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