Un antibiotique synthétique pourrait aider à lutter contre les agents pathogènes résistants aux médicaments
"Il ne s'agit pas seulement d'une nouvelle molécule cool, mais de la validation d'une nouvelle approche de la découverte de médicaments".
Un nouvel antibiotique, synthétisé à l'université Rockefeller et dérivé de modèles informatiques de produits génétiques bactériens, semble neutraliser même les bactéries résistantes aux médicaments. Le composé, appelé cilagicine, fonctionne bien chez les souris et utilise un nouveau mécanisme pour attaquer le SARM, le C. diff et plusieurs autres agents pathogènes mortels, selon une étude publiée dans Science.
Image symbolique
pixabay.com
Les résultats suggèrent qu'une nouvelle génération d'antibiotiques pourrait être dérivée de modèles informatiques. "Ce n'est pas seulement une nouvelle molécule cool, c'est une validation d'une nouvelle approche de la découverte de médicaments", déclare Sean F. Brady, de Rockefeller. "Cette étude est un exemple de biologie computationnelle, de séquençage génétique et de chimie de synthèse qui s'unissent pour percer les secrets de l'évolution bactérienne."
Agir sur des éons de guerre bactérienne
Les bactéries ont passé des milliards d'années à développer des moyens uniques de s'entretuer. Il n'est donc pas surprenant que nombre de nos antibiotiques les plus puissants soient dérivés des bactéries elles-mêmes. À l'exception de la pénicilline et de quelques autres produits notables dérivés de champignons, la plupart des antibiotiques ont d'abord été utilisés par les bactéries pour combattre leurs congénères.
"Des éons d'évolution ont donné aux bactéries des moyens uniques de faire la guerre et de tuer d'autres bactéries sans que leurs ennemis ne développent de résistance", explique M. Brady, professeur Evnin et directeur du Laboratory of Genetically Encoded Small Molecules. La découverte de médicaments antibiotiques consistait autrefois essentiellement pour les scientifiques à cultiver des streptomyces ou des bacilles en laboratoire et à mettre en bouteille leurs secrets pour traiter les maladies humaines.
Mais avec l'augmentation du nombre de bactéries résistantes aux antibiotiques, il y a un besoin urgent de nouveaux composés actifs - et nous pourrions être à court de bactéries faciles à exploiter. Cependant, un nombre incalculable d'antibiotiques sont probablement cachés dans le génome de bactéries tenaces qu'il est difficile, voire impossible, d'étudier en laboratoire. "De nombreux antibiotiques proviennent de bactéries, mais la plupart d'entre elles ne peuvent être cultivées en laboratoire", explique M. Brady. "Il s'ensuit que nous passons probablement à côté de la plupart des antibiotiques".
Une autre méthode, défendue par le laboratoire Brady depuis quinze ans, consiste à trouver des gènes antibactériens dans le sol et à les cultiver dans des bactéries plus faciles à cultiver en laboratoire. Mais même cette stratégie a ses limites. La plupart des antibiotiques sont dérivés de séquences génétiques enfermées dans des groupes de gènes bactériens, appelés groupes de gènes biosynthétiques, qui fonctionnent comme une unité pour coder collectivement une série de protéines. Mais ces groupes sont souvent inaccessibles avec les technologies actuelles.
"Les bactéries sont compliquées, et ce n'est pas parce que nous pouvons séquencer un gène que nous savons comment la bactérie l'activerait pour produire des protéines", explique Brady. "Il existe des milliers et des milliers de groupes de gènes non caractérisés, et nous n'avons jamais compris comment activer qu'une fraction d'entre eux."
Un nouveau réservoir d'antibiotiques
Frustrés par leur incapacité à débloquer de nombreux groupes de gènes bactériens, Brady et ses collègues se sont tournés vers les algorithmes. En décortiquant les instructions génétiques d'une séquence d'ADN, les algorithmes modernes peuvent prédire la structure des composés de type antibiotique que produirait une bactérie possédant ces séquences. Les chimistes organiques peuvent alors utiliser ces données et synthétiser la structure prédite en laboratoire.
La prédiction n'est pas toujours parfaite. "La molécule que nous obtenons est vraisemblablement, mais pas nécessairement, ce que ces gènes produiraient dans la nature", explique M. Brady. "Nous ne sommes pas inquiets si elle n'est pas exactement exacte - nous avons seulement besoin que la molécule synthétique soit suffisamment proche pour agir de manière similaire au composé qui a évolué dans la nature."
Les associés postdoctoraux Zonggiang Wang et Bimal Koirala du laboratoire Brady ont commencé par rechercher dans une énorme base de données de séquences génétiques les gènes bactériens prometteurs qui devaient être impliqués dans la destruction d'autres bactéries et qui n'avaient pas été examinés auparavant. Le groupe de gènes "cil", qui n'avait pas encore été exploré dans ce contexte, s'est distingué par sa proximité avec d'autres gènes impliqués dans la fabrication d'antibiotiques. Les chercheurs ont dûment introduit ses séquences pertinentes dans un algorithme, qui a proposé une poignée de composés que le gène cil est susceptible de produire. L'un de ces composés, appelé à juste titre cilagicine, s'est révélé être un antibiotique actif.
La cilagicine a tué de manière fiable les bactéries à Gram positif en laboratoire, n'a pas endommagé les cellules humaines et (une fois chimiquement optimisée pour une utilisation chez les animaux) a traité avec succès les infections bactériennes chez les souris. Fait particulièrement intéressant, la cilagicine était puissante contre plusieurs bactéries résistantes aux médicaments et, même lorsqu'on l'opposait à des bactéries cultivées spécifiquement pour résister à la cilagicine, le composé synthétique l'emportait.
Brady, Wang, Koirala et leurs collègues ont déterminé que la cilagicine agit en liant deux molécules, C55-P et C55-PP, qui contribuent toutes deux au maintien des parois cellulaires des bactéries. Les antibiotiques existants, comme la bacitracine, lient l'une de ces deux molécules, mais jamais les deux, et les bactéries peuvent souvent résister à ces médicaments en se fabriquant une paroi cellulaire avec la molécule restante. L'équipe soupçonne que la capacité de la cilagicine à prendre les deux molécules hors ligne pourrait constituer une barrière insurmontable empêchant la résistance.
La cilagicine est encore loin des essais sur l'homme. Dans le cadre d'études de suivi, le laboratoire Brady réalisera d'autres synthèses pour optimiser le composé et le testera sur des modèles animaux contre des agents pathogènes plus diversifiés afin de déterminer quelles maladies il pourrait traiter le plus efficacement.
Toutefois, au-delà des implications cliniques de la cilagicine, l'étude démontre une méthode évolutive que les chercheurs pourraient utiliser pour découvrir et développer de nouveaux antibiotiques. "Ce travail est un excellent exemple de ce que l'on peut trouver de caché dans un groupe de gènes", dit Brady. "Nous pensons que nous pouvons maintenant débloquer un grand nombre de nouveaux composés naturels avec cette stratégie, ce qui, nous l'espérons, fournira un nouveau pool passionnant de candidats médicaments."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Autres actualités du département science
Recevez les dernières actualités du secteur des sciences de la vie
Ne manquez plus aucune actualité : notre newsletter consacrée aux biotechnologies, au secteur pharmaceutique et aux sciences de la vie vous informe tous les mardis et jeudis. Les dernières nouvelles du secteur, les produits phares et les innovations - de manière compacte et compréhensible dans votre boîte de réception. Recherché par nos soins, pour que vous n'ayez pas à le faire.
