Nuevos taxis genéticos para combatir las enfermedades del hígado

Un equipo de investigadores encuentra dos variantes de cápside de AAV prometedoras para la terapia génica en el hígado

31.10.2022 - Alemania

Existen numerosas enfermedades monogénicas graves y difícilmente tratables que están causadas por un defecto en un solo gen, también en el hígado. Entre ellas se encuentran los trastornos de la coagulación de la sangre, la hemofilia A o B, o la enfermedad metabólica fenilcetonuria. Las terapias génicas podrían ayudar en este caso, en el que los genes intactos se transportan directamente a la célula como un "medicamento". En Europa ya se han aprobado algunas terapias génicas, por ejemplo, para la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad neuromuscular congénita con debilidad y atrofia muscular graves. Para hacer llegar los genes terapéuticos a la diana, se utilizan los llamados vectores virales como taxis genéticos. Los representantes más conocidos son los virus adeno-asociados (AAV). Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina de Hannover (MHH) dirigido por la Dra. Hildegard Büning, experta en AAV y subdirectora del Instituto de Hematología Experimental, ha desarrollado dos nuevas variantes de AAV que son más eficaces y, por tanto, pueden considerarse para el tratamiento dirigido de las enfermedades hepáticas. Los resultados se han publicado ahora en la revista científica Hepatology.

No todos los taxis genéticos alcanzan su objetivo

Aunque los vectores AAV se derivan de los virus, sirven exclusivamente como medio de transporte en la terapia génica. Con la envoltura viral, la llamada cápside, los vectores AAV se acoplan a la célula del cuerpo y pasan de contrabando su carga genética al interior de la célula. Allí es leída y convertida en la proteína correspondiente según su plano. Sin embargo, no todos los taxis genéticos llegan a su destino. A veces descargan su carga en el lugar equivocado porque se dirigen a otros tejidos además del órgano objetivo deseado. Además, pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmunitario e interceptados y destruidos por anticuerpos neutralizadores del AAV. "En nuestro trabajo, buscamos variantes de AAV que, por un lado, se dirigieran al hígado con precisión y no se desviaran a otros tejidos y, por otro, escaparan a los anticuerpos neutralizantes", explica la Dra. Nadja Meumann, primera autora del estudio. Para ello, la científica buscó candidatos adecuados con estructuras de cápside en una llamada biblioteca de variantes de cápside entre más de un millón de variantes de AAV, que funcionan tanto en células hepáticas de ratón como en células hepáticas humanas. "Esta posibilidad de aplicación entre especies es muy importante para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, ya que permite realizar los ensayos preclínicos necesarios en el modelo de ratón y su traslado a los posteriores ensayos clínicos en humanos", explica el biotecnólogo molecular.

Variantes del vector AAV que ya han tenido éxito en ratones contra los trastornos de la coagulación sanguínea

A continuación, el Dr. Meumann "entrenó" las variantes de AAV adecuadas en el modelo de ratón. "Los virus AAV se ingieren normalmente por vía respiratoria en la naturaleza y tienen que volver a entrenarse, por así decirlo, si quieren entrar en el torrente sanguíneo a través de una inyección y dirigirse al hígado desde allí", explica el profesor Büning. "Evolución dirigida" es como llaman los biólogos a esta forma de conseguir las propiedades deseadas más rápidamente con un proceso de selección inteligente. Dos variantes de AAV llamadas MLIV.K y MLIV.A han ganado la carrera. Encuentran las células del hígado de forma rápida y fiable y garantizan que el plano del gen terapéutico se implante realmente en las células. "Ya hemos podido tratar con éxito a ratones que padecen hemofilia B con estas variantes", afirma el biólogo molecular. Mediante una inyección intravenosa, MLIV.K y MLIV.A pudieron dirigirse a las células del hígado a través del torrente sanguíneo y entregar allí el plano del factor de coagulación que faltaba. Otra ventaja de las dos variantes del vector es que aparentemente hacen su trabajo no sólo de forma fiable, sino también muy eficiente. "Esto significa que, por lo general, necesitamos una dosis menor para lograr el éxito del tratamiento", subraya el profesor Büning. Y eso reduce considerablemente los costes por unidad de tratamiento, un punto positivo importante, porque la terapia génica sigue siendo actualmente una forma de terapia muy cara.

Antes de que pueda utilizarse clínicamente, su eficacia y tolerabilidad aún deben confirmarse en otros estudios en modelos animales de gran tamaño y, posteriormente, también en estudios clínicos en seres humanos. Se conocen más de 400 enfermedades monogénicas del hígado. Así que podría haber muchos más trabajos de transporte esperando a los taxis genéticos MLIV.K y MLIV.A en el futuro.

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