Investigación sobre el Alzheimer: Nuevos conocimientos sobre la formación de cúmulos de proteínas tóxicas
En condiciones ligeramente ácidas los oligómeros de Aβ se forman unas 8.000 veces más rápido que para un pH neutro
Se sospecha que los pequeños agregados de proteínas conocidos como oligómeros Aβ son la causa principal del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aún no está claro dónde y en qué condiciones se forman estos agregados tóxicos. Investigadores de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y del Forschungszentrum Jülich, junto con socios de la Universidad y el Hospital Universitario de Colonia, han descubierto ahora que un entorno ligeramente ácido favorece este desarrollo. En este entorno, los oligómeros se forman unas 8.000 veces más rápido que en un pH neutro, según escriben los científicos en la revista Nature Communications. Este pH ligeramente disminuido también puede encontrarse en ciertas subestructuras de las células nerviosas.
Los pequeños oligómeros de Aβ (izquierda: criomicroscopía electrónica) son grupos formados por unas pocas moléculas de Aβ. Se agrupan para formar estructuras cortas, parecidas a gusanos, conocidas como protofibrillas (derecha: microscopía de fuerza atómica). En un entorno ácido, los oligómeros de Aβ se forman muy rápidamente y se agrupan para formar grandes partículas de las que se separan las protofibrillas tras la neutralización del valor del pH (derecha, flechas rojas).
Copyright: Forschungszentrum Jülich, HHU Düsseldorf / Wolfgang Hoyer
Las causas precisas de la enfermedad de Alzheimer aún no se comprenden del todo, a pesar de las intensas investigaciones. Durante décadas, se centró la atención en los depósitos de proteínas característicos del cerebro de los enfermos de Alzheimer que pueden verse claramente con un microscopio. Hoy en día, los investigadores se centran en los "parientes más pequeños" de estos depósitos, los oligómeros. Se trata también de acumulaciones del péptido beta-amiloide (Aβ), pero a una escala mucho menor, que suele constar de unas pocas unidades.
El Aβ no es dañino en sí mismo y también puede encontrarse en individuos sanos. Tiende a reunirse en estructuras tóxicas cuando, por ejemplo, se interrumpen los procesos metabólicos en el cerebro. Los procesos bioquímicos que desencadenan estos oligómeros tóxicos se consideran la causa de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no está claro dónde y cómo se forman estos oligómeros. In vitro, aún no ha sido posible reproducir el proceso en condiciones realistas. Las cantidades de Aβ necesarias para ello son considerablemente superiores a las que pueden detectarse en el líquido cefalorraquídeo.
En el estudio que ahora se ha publicado, los investigadores pudieron demostrar que el desarrollo de los oligómeros depende en gran medida del valor del pH. En condiciones ligeramente ácidas, se forman 8.000 veces más rápido que para un valor de pH neutro. Tales condiciones pueden encontrarse, por ejemplo, en ciertas subestructuras de las células conocidas como endosomas y lisosomas, pequeñas burbujas o vesículas que desempeñan un papel central en el transporte y la degradación de sustancias en la célula.
"Las cantidades de Aβ que se encuentran en estas regiones celulares son, por tanto, suficientes para permitir la formación de oligómeros de Aβ", explica Wolfgang Hoyer, de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf y del Forschungszentrum Jülich.
Los endosomas y lisosomas han sido durante mucho tiempo un punto central de la investigación sobre el Alzheimer. Son los lugares donde se desarrollan las moléculas individuales de Aβ en primer lugar a través de la descomposición de una proteína precursora. También son puntos de reunión a los que se transporta el Aβ absorbido de la célula. "Nuestros resultados indican ahora que los endosomas y los lisosomas son también los lugares en los que se forman preferentemente los oligómeros de Aβ", explica Hoyer.
El estudio aporta explicaciones sobre la mala distribución de la proteína
Los investigadores también pudieron establecer un vínculo entre los oligómeros Aβ tóxicos y otra característica de la enfermedad de Alzheimer. Tras añadir los oligómeros Aβ, observaron una distribución errónea de la proteína tau dentro de las células nerviosas. La proteína tau es una segunda proteína que está estrechamente relacionada con el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Su aparición en lugares erróneos puede provocar alteraciones en la actividad y la estructura de las células nerviosas.
"La mala distribución y otros cambios patológicos de la proteína tau son fundamentales para la pérdida de la función de las células nerviosas y las alteraciones cognitivas de los pacientes de Alzheimer. El hecho de que los oligómeros Aβ descritos aquí puedan desencadenar este cambio patológico de la proteína tau en las células nerviosas subraya la gran relevancia fisiopatológica del estudio", explica Hans Zempel, del Hospital Universitario de Colonia.
El equipo de investigadores también pudo investigar el tamaño y la forma de los oligómeros mediante criomicroscopía electrónica y microscopía de fuerza atómica. "Los resultados obtenidos proporcionan una base para comprender mejor las propiedades especiales y el impacto de estos agregados proteicos críticos", afirma Hoyer. Esto ayudará a desarrollar estrategias de diagnóstico y tratamiento dirigidas específicamente a los oligómeros".
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