Novo alvo potencial para a terapia do cancro colorrectal
A investigação mostra que uma proteína frequentemente encontrada no intestino inflamado pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cancro
As pessoas com inflamação intestinal crónica têm também um risco acrescido de desenvolver cancro do intestino. No entanto, os mecanismos exactos que estão por detrás desta situação são ainda largamente desconhecidos. Os investigadores do Cluster of Excellence "Precision Medicine in Chronic Inflammation" (PMI) e da Unidade de Investigação DFG "miTarget" estão, por isso, a tentar compreender melhor esta ligação. Uma equipa de investigação de Kiel demonstrou agora que uma proteína que ocorre com frequência anormal em doentes com inflamação intestinal crónica está também associada ao cancro do intestino. Se o gene responsável for removido das células cancerosas, de modo a que a proteína deixe de ser produzida, o crescimento do tumor é inibido. Os investigadores, liderados pelo Dr. Felix Sommer do Instituto de Biologia Molecular Clínica (IKMB) da Faculdade de Medicina da Universidade de Kiel (CAU) e do Centro Médico Universitário Schleswig-Holstein (UKSH), Campus de Kiel, publicaram recentemente os seus resultados na revista Cancer Communications. O trabalho foi realizado em estreita cooperação no âmbito do PMI com os grupos de investigação do Professor Philip Rosenstiel (IKMB), do Professor Jan Rupp (UKSH Lübeck, Instituto de Microbiologia Médica), do Professor Christoph Kaleta (Instituto de Medicina Experimental, IEM), do Professor Andreas Tholey (IEM) e do Professor Christoph Röcken (UKSH Kiel, Instituto de Patologia).
Se a enzima HKDC1 estivesse ausente nas experiências em cultura de células, organoides e modelos de ratinhos, os tumores não se poderiam desenvolver de todo ou apenas numa extensão muito reduzida.
AI generated /Felix Sommer Lab, Kiel University
A proteína HKDC1 influencia o crescimento de tumores no intestino
A proteína HKDC1 (hexokinase domain containing 1) pertence à família das hexocinases, juntamente com outras quatro enzimas semelhantes. Estas são enzimas que desempenham um papel particularmente importante no metabolismo dos hidratos de carbono no organismo. Investigações anteriores já tinham demonstrado que a HKDC1 desempenha um papel em alguns tipos de cancro. No entanto, não havia resultados para o cancro colorrectal. Além disso, cientistas do Grupo de Excelência do PMI, liderados pelo Professor Rosenstiel, já tinham demonstrado que a HKDC1 se encontra sobre-regulada em pessoas com doença inflamatória crónica do intestino. "Além disso, sabemos que a HKDC1 se encontra principalmente no intestino. Por isso, perguntámo-nos o que faz lá e se tem influência no desenvolvimento do cancro no intestino", relata uma das duas primeiras autoras, a estudante de doutoramento Lea Järke, do grupo de trabalho "Functional Host Microbiome Research" do IKMB.
Por isso, a equipa do Dr. Felix Sommer realizou várias experiências para investigar os efeitos da remoção do gene responsável pela produção da proteína nas células cancerígenas intestinais. Se este deixar de estar presente, a célula deixa de poder produzir a proteína. As experiências foram realizadas em cultura de células, em organóides - modelos artificiais de intestinos numa placa de Petri - e em modelos de ratinhos. "Entre outras coisas, pudemos observar que as células cancerígenas sem HKDC1 já não se dividem sem impedimentos, tornam-se mais susceptíveis a sinais externos que conduzem à sua morte e, como resultado, os tumores não se desenvolvem de todo ou apenas numa extensão muito reduzida", relata a segunda primeira autora, a estudante de doutoramento Saskia Weber-Stiehl, também do grupo de trabalho "Functional Host Microbiome Research" no IKMB. A investigação futura deve mostrar se os resultados também podem ser transferidos para os seres humanos.
O bloqueio da enzima pode ajudar a combater a inflamação intestinal e o cancro do intestino
A produção acima da média de HKDC1 em pessoas com inflamação intestinal crónica poderia, portanto, explicar porque é que estes pacientes também desenvolvem cancro do intestino com mais frequência. Os resultados podem ser relevantes para uma possível terapia: tanto o cancro do intestino como a inflamação intestinal crónica podem ser influenciados se a HKDC1 for bloqueada - por exemplo, através de inibidores químicos ou de intervenções específicas no microbioma. Sabe-se que algumas terapias contra o cancro dependem do microbioma. Por exemplo, as bactérias do intestino produzem enzimas que podem desligar as substâncias activas dos medicamentos contra o cancro ou torná-las activas em primeiro lugar. Além disso, os investigadores de Kiel já demonstraram que outros membros da família das hexoquinase podem ser regulados pelo microbioma. "No caso da HKDC1, também é possível que o microbioma do intestino influencie a produção da enzima. Este é o tema da nossa investigação atual", diz Sommer. "A longo prazo, gostaríamos de descobrir se podemos suprimir a hexoquinase e, consequentemente, o crescimento do tumor, alterando o microbioma", continua Sommer.
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Publicação original
Lea Järke, Saskia Weber‐Stiehl, Kensuke Shima, Karlis Arturs Moors, Jerome Genth, Fenja Amrei Schuran, Lena Best, Markus Tschurtschenthaler, Burkhardt Flemer, Silke Lüschen, Christoph Röcken, Andreas Tholey, Christoph Kaleta, Jan Rupp, Philip Rosenstiel, Felix Sommer; "Deletion of epithelial HKDC1 decelerates cellular proliferation and impairs mitochondrial function of tumorous epithelial cells thereby protecting from intestinal carcinogenesis"; Cancer Communications, 2025-3-20
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