Reagir mais rapidamente a novas variantes de vírus
A equipa do HZI desenvolve um método para detetar de forma rápida e fiável as mutações responsáveis pelo escape imunitário
Os vírus são mestres em jogar às escondidas. Se o nosso sistema imunitário se torna demasiado colorido para eles, enviam novas variantes de vírus que já não são reconhecidas pelas células imunitárias. Isto permite-lhes escapar ao nosso sistema imunitário. Conseguem este escape imunitário, também conhecido como fuga imunitária, através de mutações. Para poder produzir vacinas personalizadas o mais rapidamente possível, é necessário primeiro descobrir quais as mutações responsáveis pelo escape imunitário de uma nova variante do vírus. Os investigadores do Centro Helmholtz de Investigação de Infecções (HZI), em cooperação com a Faculdade de Medicina de Hannover (MHH), desenvolveram um método denominado "reverse mutational scanning" que pode ser utilizado para detetar estas mutações de forma rápida e fiável. O estudo foi publicado na revista Nature Communications.
Os vírus têm muitos truques na manga. No caso de agentes patogénicos como o SARS-CoV-2, muitas vezes não é preciso muito tempo para que uma nova variante evolua a partir da variante atual do vírus. Se as suas novas mutações forem mais capazes de escapar à resposta imunitária do corpo humano do que o vírus original, este rapidamente se afirma e domina cada vez mais o processo de infeção. "Se a nova variante do vírus conseguir iludir a resposta imunitária, já não é suficiente ter recuperado de uma das variantes anteriores ou ter sido vacinado com uma vacina anteriormente eficaz", afirma o Prof. Luka Cicin-Sain, Diretor do Departamento de Imunologia Viral do HZI. "Com o desenvolvimento de vacinas, estamos sempre atrasados em relação à propagação de novas variantes de vírus com escape imunitário, é essa a natureza das coisas. Mas precisamos urgentemente de reduzir a grande vantagem que os vírus ainda têm atualmente, também com vista a futuras pandemias."
Para poder desenvolver rapidamente vacinas adaptadas, é importante descobrir o mais rapidamente possível quais as mutações que são decisivas para o escape imunitário de uma nova variante do vírus. No seu estudo atual, a equipa de Cicin-Sain apresenta agora uma nova abordagem promissora para este efeito. Esta baseia-se num método já conhecido, denominado "scanning mutacional". Este método consiste em analisar os efeitos de cada mutação individual de uma nova variante do vírus com base no vírus original. No entanto, os investigadores modificaram o método no seu estudo de modo a que a nova variante do vírus, e não o vírus original, constitua a base das suas investigações. Utilizaram o método em sentido inverso, por assim dizer, razão pela qual lhe chamaram "reverse mutational scanning".
Como funciona a pesquisa de mutações inversas
Mas como funciona exatamente a análise mutacional inversa e como é que a equipa de investigação procedeu? Para testar a sua nova abordagem, os cientistas analisaram as variantes do vírus SARS-CoV-2 como exemplo. Queriam descobrir quais das 33 mutações que diferenciam a variante BA.2.86 do vírus da variante BA.2 original são responsáveis pela fuga imunitária.
Utilizando métodos genéticos, os investigadores começaram por produzir os chamados pseudovírus, que podem penetrar nas células mas não se podem replicar e são, por isso, inofensivos para os seres humanos e para o ambiente. Os investigadores começaram com a nova variante do vírus com escape imunitário, ou seja, BA.2.86. "Para descobrir quais as mutações responsáveis pelo escape imunitário desta variante do vírus, produzimos diferentes pseudovírus em que uma das 33 mutações diferentes foi invertida na direção do vírus original BA.2", explica o Dr. Najat Bdeir, investigador associado do Departamento de Imunologia Viral do HZI e primeiro autor do estudo. Em experiências celulares exaustivas, os investigadores investigaram então até que ponto os respectivos pseudovírus podem ser combatidos pelas células imunitárias. Para o efeito, utilizaram células imunitárias "da vida real". "Georg Behrens, do Departamento de Reumatologia e Imunologia da Faculdade de Medicina de Hannover, explica: "Conseguimos fornecer soros sanguíneos de uma coorte de 40 pessoas que trabalham no sector da saúde para o estudo. "Os participantes tinham sido vacinados várias vezes, incluindo com a vacina que, na altura, era eficaz contra a Omicron XBB.1.5."
"Para trás traz-nos à frente!"
Utilizando a análise mutacional inversa, os investigadores conseguiram identificar claramente as mutações responsáveis pela fuga imunitária. Mas porque é que é importante partir da nova variante do vírus e inverter as mutações individuais, ou seja, aplicar a análise mutacional "ao contrário"? "Isto é importante porque as nossas células imunitárias são muito diversas. Podem ligar-se ao vírus em diferentes sítios, alguns dos quais se sobrepõem", explica Cicin-Sain. "Se partirmos da variante original e inserirmos uma mutação para ser testada, é muito provável que existam outras células imunitárias em número suficiente que ainda consigam reconhecer e desativar a variante original do vírus. A contribuição real da mutação para o escape imunitário não pode ser detectada adequadamente desta forma. Por isso, temos de começar com a nova variante e trabalhar para trás a partir daí - é para trás que se avança!"
Os investigadores esperam que o seu novo método possa também fazer avançar e acelerar o desenvolvimento de futuras vacinas. No futuro, a análise mutacional inversa poderá também ser utilizada para analisar outros vírus e as suas variantes em busca de mutações responsáveis pela fuga ao sistema imunitário. "Seria igualmente concebível utilizar este novo método para treinar modelos de aprendizagem automática, a fim de desenvolver modelos de IA que possam ser utilizados para prever quais as potenciais mutações de um vírus que podem conduzir à fuga ao sistema imunitário", afirma Cicin-Sain. "Se conseguíssemos produzir antecipadamente vacinas personalizadas nesta base, seríamos mais rápidos do que o vírus!"
Para além do Departamento de Imunologia Viral de Luka Cicin-Sain, o departamento "Estrutura e Função das Proteínas" do Prof. Wulf Blankenfeldt também esteve envolvido neste estudo. Cientistas do Centro de Medicina da Infeção Individualizada (CiiM), do Centro Alemão de Primatas - Instituto Leibniz para a Investigação de Primatas e do Instituto Leibniz DSMZ - Coleção Alemã de Microrganismos e Culturas de Células, bem como do Centro Alemão de Investigação da Infeção (DZIF) também apoiaram o estudo com os seus conhecimentos.
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Publicação original
Najat Bdeir, Tatjana Lüddecke, Henrike Maaß, Stefan Schmelz, Ulfert Rand, Henning Jacobsen, Kristin Metzdorf, Upasana Kulkarni, Anne Cossmann, Metodi V. Stankov, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Wulf Blankenfeldt, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M. N. Behrens, Luka Čičin-Šain; "Reverse mutational scanning of SARS-CoV-2 spike BA.2.86 identifies epitopes contributing to immune escape from polyclonal sera"; Nature Communications, Volume 16, 2025-1-18
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