Peptídeo de conceção para combater a insuficiência miocárdica aguda

A proteína S100A1 é produzida nas células do músculo cardíaco e é um importante elemento de controlo da função cardíaca: regula a função de bombeamento do coração, estabiliza o ritmo cardíaco, assegura um fornecimento adequado de energia e protege contra o crescimento anormal do músculo cardíaco, por exemplo, após um ataque cardíaco. Para uma futura utilização terapêutica, cientistas da Faculdade de Medicina de Heidelberg e das Faculdades de Engenharia e de Biociências da Universidade de Heidelberg desenvolveram uma versão sintética da proteína. Para o efeito, combinaram a modelação de proteínas assistida por computador e estudos de eficácia em células do músculo cardíaco e em animais. Esta abordagem conduziu, passo a passo, a um fármaco proteico optimizado que poderá abrir novas opções de tratamento para a insuficiência cardíaca aguda.

O grupo de investigação liderado pela Dra. Julia Ritterhoff e pelo Professor Dr. Patrick Most, Chefe da Secção de Cardiologia Molecular e Translacional do Departamento de Cardiologia, Angiologia e Pneumologia da UKHD, trabalha na proteína S100A1 há mais de 20 anos. A equipa elucidou numerosas funções da proteína no sistema cardiovascular e já desenvolveu métodos de terapia genética para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica com base nesta proteína. Estas abordagens estão atualmente a ser preparadas para ensaios clínicos por uma empresa start-up criada a partir da Universidade de Heidelberg e da UKHD.

Parte da proteína natural como ingrediente ativo contra a insuficiência cardíaca aguda

O extenso trabalho preliminar mostrou que apenas uma secção específica da proteína é responsável pelo efeito terapêutico da S100A1 no músculo cardíaco. "Esta descoberta deu origem à ideia de utilizar apenas a parte presumivelmente ativa da proteína S100A1 como agente terapêutico", explica o Dr. Ritterhoff. Este curto fragmento de proteína, conhecido como péptido, pode ser produzido sinteticamente e administrado por via intravenosa, resultando num efeito terapêutico imediato. Um tal conceito de terapia, que pode ser utilizado para regular a função cardíaca de forma muito precisa através da dosagem adequada, seria concebível no tratamento médico intensivo da insuficiência cardíaca aguda, por exemplo. Em contrapartida, a terapia genética acima referida destina-se à insuficiência cardíaca crónica.

A conceção de medicamentos translacionais e baseados na estrutura foi possível graças à colaboração com o grupo "Molecular and Cellular Modelling", dirigido pela Professora Dra. Rebecca Wade do HITS e pelo Centro de Biologia Molecular (ZMBH) da Universidade de Heidelberg. A abordagem consistiu em combinar experiências em células do músculo cardíaco e em animais com modelação molecular computacional. "O nosso laboratório desenvolveu uma linha de modelação computacional personalizada para este projeto, a fim de modelar a estrutura molecular do péptido e as suas interações com outros efectores moleculares nas células cardíacas doentes. Isto revelou como as experiências subsequentes tinham de ser concebidas para investigar especificamente os mecanismos moleculares de ação do S100A1ct. Isto permitiu que os pontos fortes da modelação assistida por computador e a experiência experimental dos laboratórios do Dr. Ritterhoff e do Prof. Most se complementassem de forma muito eficaz", afirma o Prof.

Seguro e terapeuticamente eficaz em modelos pré-clínicos de insuficiência cardíaca

Utilizando esta abordagem, as duas equipas desenvolveram a estrutura básica do novo péptido e previram as suas possíveis interações com outras proteínas nas células do músculo cardíaco. Em séries de testes em modelos moleculares e celulares, bem como em experiências com animais, o novo péptido de design provou ser seguro e eficaz na reversão da insuficiência cardíaca aguda. "O que há de especial no mecanismo de ação do S100A1ct é que aumenta a função cardíaca e, ao mesmo tempo, protege contra arritmias cardíacas graves. Embora os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento agudo nas unidades de cuidados intensivos aumentem temporariamente o volume de bombeamento do coração, podem ter efeitos negativos no ritmo cardíaco", explica o Prof. "Por isso, consideramos o péptido S100A1ct um grande avanço e particularmente adequado para administração intravenosa em casos de declínio agudo da função cardíaca, como pode ocorrer após um ataque cardíaco grave ou miocardite." Antes de poder ser utilizado na clínica, são ainda necessários testes exaustivos para avaliar a sua segurança.

A iniciativa "Informática para a Vida (I4L)", patrocinada pela Fundação Klaus Tschira, proporcionou o enquadramento para o êxito da colaboração. O projeto recebeu apoio financeiro adicional do Centro Alemão de Investigação Cardiovascular (DZHK) com financiamento de projectos translacionais do programa "Estudos de confirmação pré-clínica" do Ministério Federal da Educação e Investigação. Os parceiros de cooperação foram equipas do Centro de Medicina Translacional da Universidade de Temple, Filadélfia, EUA, do Departamento de Cirurgia Cardíaca da Universidade da Pensilvânia, EUA, do Hospital Universitário de Essen e do Departamento de Farmacologia Clínica e Farmacoepidemiologia da UKHD. As equipas procuram agora colaborar com a indústria biofarmacêutica para levar o péptido à aplicação clínica.