Descifrar el código de la degradación de proteínas
Nueva tecnología para descifrar los entresijos del código de degradación de proteínas en las células
La ubiquitina marca las proteínas para su degradación, por lo que las moléculas de ubiquitina pueden combinarse en distintos tipos y números formando diferentes cadenas. Investigadores del Instituto Max Planck de Bioquímica (MPIB) han desarrollado la nueva tecnología UbiREAD para descodificar las distintas combinaciones de moléculas de ubiquitina -el código de ubiquitina- que determinan cómo se degradan las proteínas en las células. Con UbiREAD, los científicos etiquetan proteínas fluorescentes con códigos de ubiquitina específicos y rastrean su degradación en las células. El estudio, publicado en Molecular Cell, reveló qué código de ubiquitina puede o no inducir la degradación intracelular de proteínas. También demostró que la degradación de proteínas en las células es más rápida que en los "tubos de ensayo", y halló una jerarquía molecular en las etiquetas de ubiquitina más complicadas.
Las proteínas son los componentes básicos de la vida y mantienen la estructura y la función celular. Sin embargo, cuando las proteínas se dañan, se pliegan mal o quedan obsoletas, pueden dar lugar a toda una serie de enfermedades, desde el Alzheimer y el Parkinson hasta el cáncer y la distrofia muscular. Para evitarlo, las células han desarrollado un sofisticado sistema para marcar las proteínas no deseadas para su degradación con una pequeña proteína llamada ubiquitina.
Cadenas de ubiquitina
La ubiquitina es una etiqueta celular que marca lo que debe ocurrir con esa proteína. El código de la ubiquitina puede ser una sola etiqueta de ubiquitina o múltiples ubiquitinas unidas entre sí. Leo Kiss, primer autor y Postdoc en el departamento de Máquinas Moleculares y Señalización de Brenda Schulman en el MPIB explica: "El código de la ubiquitina es realmente fascinante por su complejidad: La unión de una molécula de ubiquitina a otra puede producirse de 8 maneras diferentes. Estas uniones pueden repetirse múltiples veces, creando cadenas de longitudes variables. Y por si fuera poco, de las cadenas existentes pueden ramificarse otros tipos. Con tantas posibilidades, aún no comprendemos del todo la información que codifican estas estructuras. Ahí es donde entra en juego nuestra tecnología, UbiREAD, que actúa como un escáner capaz de descodificar lo que hacen estas diferentes cadenas de ubiquitina en el interior de las células".
Cómo analizar el código de la ubiquitina
La complejidad del código de la ubiquitina supone un reto importante para los investigadores que estudian la degradación de proteínas. Las distintas combinaciones de tipos, longitudes y formas de cadena dan lugar a una vasta franja de códigos difíciles de descifrar. Uno de los mayores obstáculos ha sido la falta de un método sistemático para observar la degradación de proteínas en las células. Los métodos actuales tienen limitaciones: mientras que los enfoques basados en células no pueden crear cadenas de ubiquitina específicas en células a demanda, los métodos bioquímicos a menudo no consiguen replicar los comportamientos de degradación observados en las células. Esto ha dado lugar a resultados contradictorios en diferentes estudios.
La tecnología UbiREAD
Para desentrañar este código de ubiquitina y comprender mejor la degradación de proteínas, Leo Kiss y Brenda Schulman, en colaboración con Leo James, jefe del grupo de investigación "Biología huésped-patógeno", del Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge (Reino Unido), han desarrollado UbiREAD(UbiquitinatedReporter Evaluation After intracellular Delivery). Este nuevo enfoque permite estudiar la degradación celular de proteínas portadoras de un código de ubiquitina definido. Los investigadores marcan una proteína fluorescente con un código de ubiquitina conocido. A continuación, administran la proteína fluorescente marcada a las células. A partir de la intensidad de la fluorescencia, que se correlaciona con la cantidad de proteína, pueden seguir el destino de la proteína: Si sigue intacta, la fluorescencia permanece; si se recicla, la fluorescencia se pierde.
Nuevos conocimientos
Utilizando UbiREAD, los investigadores descubrieron que la degradación intracelular es más rápida que la degradación del mismo sustrato en un tubo de ensayo con maquinaria de degradación purificada. Sólo se tarda un minuto en degradar la mitad de la proteína marcada en el entorno celular. Además, pudieron demostrar que las proteínas marcadas con un tipo específico de cadena de ubiquitina, denominada K48, se degradan rápidamente, mientras que las proteínas marcadas con K63, pierden rápidamente su etiqueta y evitan el reciclaje.
Los investigadores también compararon diferentes longitudes de cadena de ubiquitina. Leo Kiss afirma: "Sorprendentemente, ya tres moléculas de ubiquitina eran suficientes para reciclar eficazmente la proteína fluorescente. Sin embargo, este código puede perderse cuando estas ubiquitinas no se forman sobre el sustrato directamente, sino sobre otra cadena de ubiquitina. El contexto exacto importa".
Brenda Schulman, Directora del MPIB, resume: "Nuestros hallazgos ponen de relieve la importancia de investigar las cadenas de ubiquitina y sus funciones en su entorno celular nativo. Hemos demostrado que UbiREAD es una herramienta versátil para analizar la degradación intracelular de proteínas conjugadas con varios tipos de cadenas de ubiquitina o proteínas similares a la ubiquitina en diferentes contextos celulares. En un futuro próximo, seguiremos utilizando el método para obtener muchos más conocimientos sobre el complejo sistema de la ubiquitina".
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