El mosaicismo genético es más frecuente de lo que se pensaba
Las células madre sanguíneas de personas sanas muestran cambios cromosómicos, según informan investigadores del Centro Max Delbrück y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular. Esto sugiere que los mosaicos genéticos podrían contribuir a las enfermedades relacionadas con la edad.
En un estudio dirigido por el profesor Jan Korbel, científico sénior y jefe de ciencia de datos del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), y la Dra. Ashley Sanders, jefa de grupo del Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín (MDC-BIMSB) del Centro Max Delbrück, los investigadores descubrieron que alrededor de una de cada 40 células de médula ósea humana presenta cambios cromosómicos masivos -por ejemplo, en variaciones del número de copias y reordenamientos cromosómicos- sin ninguna enfermedad o anomalía evidente. Además, las muestras celulares de personas mayores de 60 años tendían a mostrar un mayor número de células con tales cambios en el genoma. Esto apunta a un mecanismo desconocido hasta ahora que puede contribuir a las enfermedades relacionadas con la edad. El estudio se publicó en la revista "Nature Genetics".
"El estudio subraya que todos somos mosaicos", afirma Korbel. "Incluso las células supuestamente normales portan todo tipo de mutaciones genéticas. En última instancia, esto significa que hay más diferencias genéticas entre las células individuales de nuestro cuerpo que entre nosotros, los humanos."
Detección de detalles sutiles del genoma en células individuales
Tanto Korbel como Sanders investigan cómo los cambios estructurales genéticos -eliminaciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones de grandes secciones del genoma humano- contribuyen al desarrollo de enfermedades. En cuanto al cáncer, se sabe que las mutaciones genéticas pueden hacer que las células crezcan sin control y formen un tumor, explica Sanders. "Estamos utilizando enfoques similares para comprender cómo se desarrollan las enfermedades no cancerosas", añade.
El descubrimiento fue posible gracias a una tecnología de secuenciación unicelular conocida como Strand-Seq. Se trata de una técnica especializada de secuenciación del ADN que puede revelar detalles minúsculos de los genomas de células individuales que son difíciles de detectar con otros métodos. Sanders es pionera en esta tecnología. Como parte de su tesis doctoral, participó en el desarrollo del método Strand-Seq, que posteriormente perfeccionó con sus colegas como posdoctoranda en el laboratorio de Korbel.
Strand-Seq permite a los investigadores detectar cambios estructurales en células individuales con mayor precisión y resolución que cualquier otra tecnología de secuenciación, afirma Sanders. La tecnología ha dado lugar a una comprensión completamente nueva de las mutaciones genéticas y ahora se utiliza ampliamente para caracterizar genomas y trasladar los hallazgos a la investigación clínica. "Nos estamos dando cuenta de que no todas las células de nuestro cuerpo tienen exactamente el mismo ADN, al contrario de lo que dicen los libros de texto", afirma.
El mosaicismo genético está muy extendido
Este estudio es la primera vez que se utiliza la tecnología Strand-Seq para analizar mutaciones en el ADN de personas sanas. Los investigadores examinaron muestras biológicas de distintos grupos de edad -desde recién nacidos hasta personas de 92 años- y hallaron mutaciones en células madre sanguíneas localizadas en la médula ósea en el 84% de los participantes en el estudio. Esto indica que las mutaciones genéticas fuertes son muy comunes.
"Es sencillamente asombrosa la cantidad de heterogeneidad no descubierta previamente que hay en nuestros genomas", afirma Ashley Sanders. "Lo que esto significa para la definición del envejecimiento humano 'normal' y cómo puede afectar a los tipos de enfermedades que padecemos son cuestiones de enorme importancia para este campo".
El estudio también descubrió que las personas mayores de 60 años cuyas células de la médula ósea presentan cambios genéticos también tienden a tener un mayor número de estos cambios. Las poblaciones de determinadas variantes genéticas, conocidas como subclones, se producen con más frecuencia que otras. La presencia frecuente de estos subclones indica una posible relación con el envejecimiento.
Pero no se sabe si los mecanismos que mantienen bajo control la proliferación de subclones fallan con la edad, o si la proliferación de subclones contribuye por sí misma a las enfermedades relacionadas con la edad, dice Korbel. "Nuestros futuros estudios unicelulares deberían darnos una idea más clara de cómo estas mutaciones, que hasta ahora han pasado desapercibidas, afectan a nuestra salud y posiblemente contribuyen a cómo envejecemos."
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Publicación original
Karen Grimes, Hyobin Jeong, Amanda Amoah, Nuo Xu, Julian Niemann, Benjamin Raeder, Patrick Hasenfeld, Catherine Stober, Tobias Rausch, Eva Benito, Johann-Christoph Jann, Daniel Nowak, Ramiz Emini, Markus Hoenicka, Andreas Liebold, Anthony Ho, Shimin Shuai, Hartmut Geiger, Ashley D. Sanders, Jan O. Korbel; "Cell-type-specific consequences of mosaic structural variants in hematopoietic stem and progenitor cells"; Nature Genetics, 2024-5-28
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