Cómo las fuerzas mecánicas extraen células de los tejidos
Las señales físicas deciden el destino
Los tejidos epiteliales están en constante interacción con su entorno. Mantener su funcionalidad requiere un equilibrio dinámico (homeostasis) y que su número de células esté estrechamente regulado. Esto se consigue mediante programas de extrusión celular, un mecanismo de control que elimina las células no deseadas o dañinas. Investigadores del Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin (MPZPM), el Institut Jacques Monod (CNRS, UP Cité, Francia) y el Instituto Niels Bohr (Dinamarca) han demostrado ahora cómo las señales físicas pueden influir en el destino de las células extrusoras, regulando su muerte o supervivencia.
Las fuerzas intercelulares generan distintos patrones de extrusión.
© MPL, Susanne Viezens
Los resultados publicados recientemente en "Nature Physics" pueden abrir nuevas vías para comprender las propiedades de los tejidos tanto en condiciones normales como patológicas.
Los epitelios son dinámicos y deben hacer frente constantemente a la renovación celular. Por ello, la eliminación de células de un tejido, denominada extrusión apoptótica, se produce con regularidad. Su equilibrio es clave para la homeostasis de los epitelios. Además de este papel en la homeostasis de los tejidos, la extrusión celular es una de las principales causas de los cambios de forma de los tejidos y de la progresión de los tumores. De este modo, los mecanismos de extrusión determinan el destino de las células, ya que expulsarlas vivas o muertas puede tener consecuencias biológicas fundamentalmente diferentes. Esto es especialmente importante para los procesos de desarrollo durante la formación de tejidos u órganos, y desempeña un papel significativo en el desarrollo de enfermedades como el cáncer. A pesar de la importancia de la extrusión celular en el desarrollo y el envejecimiento, así como de su importancia patológica en la progresión del cáncer, hasta ahora no se conocían bien los factores que determinan el destino de una célula extruida.
Las fuerzas mecánicas intercelulares determinan el destino de las células extruidas
Las células de las monocapas epiteliales ejercen fuerzas sobre sus vecinas que pueden desencadenar su desprendimiento y posterior eliminación. Mientras que la extrusión de células muertas es esencial para eliminar células no aptas o no deseadas, la extrusión de células vivas desempeña un papel clave en los procesos de desarrollo y suele estar relacionada con respuestas patológicas. El equipo del Prof. Benoît Ladoux, investigador principal de "Mecanobiología tisular" en el MPZPM, en colaboración con el Prof. Amin Doostmohammadi del Instituto Niels Bohr y el Dr. René-Marc Mège del Instituto Jacques Monod, plantea la hipótesis de que las fuerzas físicas en el interior de las células epiteliales influyen en su extrusión y determinan su destino final.
Los científicos pudieron demostrar que la intensidad y la duración de la fuerza aplicada determinan si se extruyen células vivas o muertas. Estas señales físicas vienen determinadas por la fuerza de los contactos intercelulares, las uniones E-cadherina. Además, demostraron que las células se extruyen apical o basalmente en el tejido, de nuevo en función de las fuerzas mecánicas intercelulares. Los investigadores también informaron de que, de forma similar a la invasión celular, las células eliminadas en vida podían asociarse significativamente más a menudo con la extrusión hacia la parte basal.
Los equipos de Ladoux, Mege y Doostmohammadi combinaron el modelado físico de ensamblajes celulares tridimensionales con experimentos en los que participaban células que expresaban niveles variables de proteínas específicas. Estas proteínas conectan las células y sirven de mecanosensores (basados en la cadherina E) que regulan las interacciones célula-célula. Sus esfuerzos conjuntos, en colaboración con el equipo del Dr. Philippe Chavrier (Instituto Curie), permitieron demostrar que la transmisión alterada de la fuerza a través de las uniones célula-célula (uniones de adhesión) altera la muerte celular apoptótica durante la extrusión. Los científicos también demostraron que la transmisión alterada de la fuerza promueve un cambio en el modo de extrusión del lado apical al basal, lo que influye en el destino de las células extruidas.
"Nuestro trabajo demuestra que los diferentes modos de los procesos de extrusión celular se atribuyen a alteraciones en la generación, el ejercicio y la transmisión de fuerzas mecánicas dentro del tejido que conducen a cambios genéticos y a nivel de proteínas", afirma Ladoux. "Así pues, la transmisión intercelular de fuerzas regulada por la comunicación célula-célula es crucial en los mecanismos de extrusión celular, con implicaciones potenciales durante la morfogénesis y la invasión de células cancerosas".
"Nuestro trabajo también demuestra la importancia de que la transmisión de fuerzas esté regulada por la capacidad de los tejidos epiteliales de interactuar entre sí a través de las uniones adherentes, lo que puede ayudar a comprender el papel de estas uniones en distintos tipos de tejidos cancerosos", añaden Lakshmi Balasubramaniam y Siavash Monfared, coautores del artículo.
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Publicación original
Lakshmi Balasubramaniam, Siavash Monfared, Aleksandra Ardaševa, Carine Rosse, Andreas Schoenit, Tien Dang, Chrystelle Maric, Mathieu Hautefeuille, Leyla Kocgozlu, Ranjith Chilupuri, Sushil Dubey, Elisabetta Marangoni, Bryant L. Doss, Philippe Chavrier, René-Marc Mége, Amin Doostmohammadi, Benoit Ladoux; "Dynamic forces shape the survival fate of eliminated cells"; Nature Physics, 2025-1-8
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