Utilizar la luz para encender y apagar fármacos
La fotofarmacología es un nuevo campo de la medicina al que se augura un gran futuro
Científicos del Instituto Paul Scherrer PSI han utilizado el láser suizo de rayos X de electrones libres SwissFEL y la fuente de luz suiza SLS para fabricar una película que podría dar un impulso decisivo al desarrollo de un nuevo tipo de fármaco. El avance se inscribe en el campo de la llamada fotofarmacología, disciplina que desarrolla sustancias activas que pueden activarse o desactivarse específicamente con ayuda de la luz. El estudio se publica en la revista Nature Communications.
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La fotofarmacología es un nuevo campo de la medicina al que se augura un gran futuro. Podría ayudar a tratar enfermedades como el cáncer con mayor eficacia que hasta ahora. Los fármacos fotofarmacológicos están dotados de un fotoswitch molecular. La sustancia se activa mediante un pulso de luz, pero sólo una vez que ha llegado a la región del cuerpo donde debe actuar. Y una vez que ha cumplido su función, puede volver a desactivarse mediante otro pulso de luz.
Esto podría limitar los posibles efectos secundarios y reducir la aparición de resistencias a los antibióticos, por ejemplo.
Fármacos sensibles a la luz
Para que los fármacos convencionales sean sensibles a la luz, se les incorpora un interruptor. En su estudio, los científicos dirigidos por los autores principales Maximilian Wranik y Jörg Standfuss utilizaron la molécula activa combretastatina A-4, que actualmente se está probando en ensayos clínicos como medicamento contra el cáncer. Se une a una proteína llamada tubulina, que forma los microtúbulos que constituyen la estructura básica de las células del cuerpo y también impulsan la división celular. La combretastatina A-4, abreviada "CA4", desestabiliza estos microtúbulos, frenando así la división incontrolada de las células cancerosas, es decir, ralentiza el crecimiento de los tumores.
En la molécula CA4 modificada se añade un puente formado por dos átomos de nitrógeno, lo que la hace especialmente fotoactiva. En estado inactivo, el denominado puente azoico estira los componentes moleculares a los que está unido para formar una cadena alargada. El pulso de luz dobla el enlace, acercando los extremos de la cadena, como un músculo que se contrae para doblar una articulación. En su forma alargada, la molécula no cabe en las cavidades de unión de la tubulina, depresiones en la superficie de la proteína donde la molécula puede acoplarse para ejercer su efecto. Sin embargo, cuando la molécula se dobla, encaja perfectamente, como una llave en una cerradura. Las moléculas de este tipo, que encajan en los correspondientes bolsillos de unión, también se denominan ligandos.
Filmar un posible fármaco contra el cáncer
El último estudio demuestra que los procesos implicados van mucho más allá del simple principio de la cerradura y la llave. "Contrariamente a lo que dicen los libros de texto, tanto la llave como la cerradura se comportan de forma dinámica; cambian constantemente de forma", explica Maximilian Wranik. "Toda la proteína es cualquier cosa menos estática". A menudo, las bolsas de unión están sólo medio abiertas, el ligando se aloja en ellas brevemente y se libera de nuevo antes de que pueda hacer su trabajo. Otra posibilidad es el llamado "ajuste inducido", en el que se "hace encajar" algo que en realidad no tiene la forma adecuada. El ligando altera la forma de la cavidad para que pueda encajar correctamente y permanecer en ella. Los científicos han filmado ahora el ligando en el sitio de unión, cuando cambia de la configuración doblada a la forma recta después de ser desconectado, mostrando cómo el bolsillo se adapta un poco a esta nueva configuración antes de que el ligando se desprenda. A continuación, el bolsillo de unión se colapsa y, al cabo de un tiempo, vuelve a formarse. Lo que está claro es que cuanto mejor se adapta el ligando, más tiempo permanece unido al sitio.
En cualquier caso, un conocimiento más profundo de estos procesos, que se han hecho visibles por primera vez, abre la posibilidad de diseñar nuevos principios activos con un mejor ajuste, de modo que se pueda mejorar el tiempo de unión y, por tanto, la eficacia de un fármaco.
Un nuevo nivel de determinación de estructuras
Los procesos implicados tienen lugar a nivel atómico y en milisegundos. Para observarlos, los investigadores utilizaron las grandes instalaciones de investigación de alta precisión del PSI, cuya combinación no tiene parangón en el mundo: la fuente de luz suiza SLS y el láser suizo de electrones libres de rayos X SwissFEL no sólo pueden registrar imágenes individuales en escalas de tiempo minúsculas y dimensiones diminutas, sino toda una secuencia de imágenes que luego pueden ensamblarse para crear una película. "Tomamos nueve instantáneas entre un nanosegundo y 100 milisegundos después de que se apagara la molécula activa", explica Jörg Standfuss, director del proyecto. Durante este periodo tienen lugar los procesos fotobiológicamente relevantes".
Entre otras cosas, su equipo utilizó el SLS para analizar la estructura de las moléculas implicadas, hasta el nivel atómico, y el SwissFEL para medir los procesos con una precisión de 100 femtosegundos, es decir, una décima de billonésima de segundo. "Sin el excelente apoyo y colaboración de los expertos del SwissFEL y el SLS, no habría sido posible realizar un proyecto tan singular", subraya Standfuss.
Filmación de sustancias activas contra la gota o el Covid-19
La posibilidad de filmar sustancias fotoactivas en funcionamiento ofrece también la oportunidad de obtener muchos otros conocimientos importantes en el campo de la medicina. "Por supuesto, también nos gustaría seguir la secuencia exacta de acontecimientos cuando se enciende la sustancia activa", dice Standfuss. "Pero eso es un poco más complicado, así que no lo abordaremos hasta la siguiente fase". Aparte de esto, el estudio sólo analiza una de las muchas cavidades de unión conocidas de la tubulina. Incluso éste no sirve simplemente como sitio de acoplamiento para fármacos contra el cáncer. La colchicina, que se utiliza para tratar la gota y otras enfermedades reumáticas inflamatorias, y el nuevo fármaco Covid 19, la sabizabulina, aún en fase de desarrollo, también se unen al mismo bolsillo. Por tanto, el nuevo método podría utilizarse para estudiar otros fármacos u otros puntos de unión. La esperanza es que este método ayude a la investigación clínica a dar con terapias más eficaces para una amplia variedad de enfermedades, afirma Standfuss. "Con la ayuda de nuestras grandes instalaciones de investigación, queremos abrir el tiempo como una nueva dimensión a la hora de determinar la estructura de las sustancias activas, lo que nos permitirá comprenderlas y optimizarlas aún más".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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