Evitar el agotamiento de los glóbulos blancos

Nuevas vías para lograr inmunoterapias más eficaces

06.02.2023 - Suiza

Un grupo de investigación financiado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia ha identificado un gen que lleva a los linfocitos T al agotamiento. Esto abre nuevas vías para lograr inmunoterapias más eficaces.

Una dura batalla requiere resistencia. Esto también es cierto para los glóbulos blancos en su lucha contra el cáncer, o más concretamente para los linfocitos T o células T, un grupo de glóbulos blancos implicados en la lucha del sistema inmunitario contra las células cancerosas. Sin embargo, los linfocitos T pueden agotarse durante esta lucha. Investigadores del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea y del Hospital Universitario de Basilea han identificado recientemente un gen que parece contribuir a este agotamiento. Los resultados de su proyecto de investigación, financiado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, se publican en la revista Nature Communications.

El agotamiento de los linfocitos T es un problema conocido desde hace unos 20 años. Tras una exposición crónica a células tumorales, los linfocitos T entran en un estado de agotamiento y pierden eficacia: aunque siguen reconociendo las células tumorales hostiles, producen menos sustancias para eliminarlas. Además, ya no pueden convertirse en células T de memoria, que son importantes para apoyar la respuesta inmunitaria. Por tanto, este agotamiento también repercute en la eficacia de las inmunoterapias, que se basan en estimular las defensas inmunitarias del propio organismo contra las células cancerosas. "Esto también se aplica a las terapias celulares para combatir el cáncer: aunque se inyecten células T 'nuevas' a los pacientes, el agotamiento sigue siendo un problema", explica Alfred Zippelius, coautor del estudio.

Ajuste fino

Por ello, el grupo de investigación trató de comprender mejor los mecanismos que conducen al agotamiento de las células T. Desarrollaron un modelo basado en células tumorales humanas y produjeron linfocitos agotados, similares a los que se encuentran en los tumores de los pacientes.

A continuación, el equipo examinó diversos genes inactivándolos individualmente mediante el método CRISPR/Cas9. Esto les permitió identificar un gen que regula el agotamiento de los linfocitos T. Las células T siguen siendo funcionales cuando este gen -conocido como SNX9- está inactivado, incluso cuando están cerca de un tumor durante un periodo más largo. "El gen SNX9 parece aumentar la respuesta inmunitaria a corto plazo, lo que puede resultar importante en situaciones en las que cada hora cuenta para atajar una enfermedad. En el caso de nuestro experimento, sin embargo, la supresión del gen SNX9 permitió un ajuste más fino de la actividad de las células inmunitarias al reducir las señales de estimulación excesivas. Así, la actividad de las células T se conservó durante más tiempo", explica Marcel Trefny, autor principal del estudio. El estudio también descubrió que, en lugar de simplemente morir después de hacer su trabajo, las células T se convertían en células T de memoria con más frecuencia. "El descubrimiento de la función de este gen abre nuevas vías a inmunoterapias más eficaces", resume Alfred Zippelius.

Estos hallazgos son muy prometedores, ya que faltan dianas para prevenir el agotamiento de las células T y la mayoría de los experimentos para caracterizar tales dianas se han realizado en células de ratón. Sin embargo, la aplicación terapéutica de este nuevo enfoque debe probarse ahora clínicamente para averiguar si la ausencia de este gen puede causar efectos adversos.

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