Toxina vegetal natural como nuevo antibiótico de amplio espectro
Modificar la albicidina, desencadenante del tizón de la hoja de la caña de azúcar, para que sea eficaz contra los gérmenes hospitalarios multirresistentes.
En colaboración con científicos del Reino Unido y Polonia, el grupo de investigación del Prof. Dr. Roderich Süssmuth, del Departamento de Química Orgánica y Biológica de la Universidad Técnica de Berlín, pudo tomar instantáneas de cómo la albicidina inhibe una enzima bacteriana vital mediante microscopía electrónica a bajas temperaturas. Al conocer en detalle este mecanismo de acción, pudieron utilizar simulaciones por ordenador y síntesis químicas en el laboratorio para crear variantes de la molécula original de albicidina que son eficaces contra algunas de las infecciones bacterianas más peligrosas de los hospitales. Los resultados se han publicado ahora en la revista Nature Catalysis.
João Lima / Pixabay
Patógenos multirresistentes como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Salmonella typhimurium suponen una peligrosa carga para los sistemas sanitarios, que se ve agravada por la pandemia de COVID-19. Las infecciones por patógenos resistentes son una de las causas más frecuentes de muerte en las unidades de cuidados intensivos, ya que algunas cepas se han vuelto panresistentes, lo que significa que todos los antibióticos comunes han dejado de funcionar. Según estimaciones de la autoridad sanitaria de la UE ECDC, más de 35.000 personas mueren cada año en Europa debido a la resistencia a los antibióticos [1]. Por eso se buscan nuevos antibióticos que sean eficaces contra muchas bacterias y no desarrollen resistencia tan rápidamente.
La albicidina, una toxina vegetal, da nuevas esperanzas
Una nueva esperanza es la toxina vegetal natural albicidina. En 2015, el grupo de trabajo de Roderich Süssmuth, junto con científicos franceses, logró aclarar su estructura química. La albicidina es producida por la bacteria Xanthomonas albilineans, causante de la devastadora enfermedad del tizón foliar de la caña de azúcar. El patógeno utiliza la albicidina para atacar a la planta, utilizarla como organismo huésped y propagarse aún más.
En los últimos años, los investigadores han comprendido cómo funciona esta estrategia bacteriana: se dirige a una enzima llamada ADN girasa (o simplemente "girasa"). Esta enzima se une al ADN y lo desenrolla. Esto es importante cuando la célula quiere dividirse y para ello el ADN debe copiarse por completo. Sin embargo, la girasa tiene un talón de Aquiles: Para cumplir su cometido, tiene que cortar por completo la doble hélice del ADN durante un breve espacio de tiempo. Este es un momento peligroso para la célula, porque existe el riesgo de que los extremos del ADN no se vuelvan a unir correctamente. Normalmente, la girasa vuelve a unir rápidamente los dos trozos de ADN, pero la albicidina lo impide, lo que provoca daños en el ADN y la muerte de la célula.
Mortal también para las bacterias
De este modo, la albicidina no sólo puede ayudar a la plaga de la caña de azúcar en su labor de destrucción. La enzima girasa, a la que ataca, no sólo se encuentra en las células vegetales, sino también en las bacterias. En los seres humanos, en cambio, existen enzimas relacionadas, pero las diferencias con la girasa son lo suficientemente grandes como para que sea muy poco probable que la albicidina nos perjudique. Es importante señalar que la forma en que la albicidina interactúa con la girasa es lo suficientemente diferente de la de los antibióticos existentes como para que, tras un ajuste químico, la albicidina pueda ser eficaz contra la mayoría de las bacterias resistentes a los antibióticos, las llamadas "superbacterias". Esto convierte a la sustancia en una de las candidatas más importantes para el tan esperado nuevo antibiótico de amplio espectro.
Esclarecimiento del mecanismo de acción mediante criomicroscopía electrónica
"A pesar de su conocido potencial antibiótico y su baja toxicidad en experimentos preclínicos, es necesario optimizar la estructura y composición de la molécula de albicidina, bastante grande, para su uso como fármaco", explica Roderich Süssmuth. "En química hablamos de un 'diseño racional' de la molécula. Pero hasta ahora esto se había visto obstaculizado por el hecho de que no sabíamos exactamente cómo interacciona la albicidina con la girasa".
Por eso, el grupo de investigación de la TU de Berlín se asoció con los equipos de laboratorio del Dr. Dmitry Ghilarov, del John Innes Centre de Norwich (Reino Unido), y del Prof. Jonathan Heddle, de la Universidad Jagellónica de Cracovia (Polonia). Con su ayuda, la albicidina pudo observarse prácticamente en acción. Se utilizó la llamada criomicroscopía electrónica. Aquí se utilizan haces de electrones a bajas temperaturas, por debajo de 150 grados Celsius bajo cero, para registrar los procesos a nivel molecular sin borrosidad en miles de instantáneas. El resultado: la albicidina forma una especie de L y puede interactuar de manera única tanto con la girasa como con el ADN. En este estado, la girasa ya no puede moverse para unir los extremos del ADN. La acción de la albicidina en este caso es similar a la de una llave inglesa lanzada entre dos engranajes en marcha, bloqueándolos.
Las bacterias no desarrollarán resistencia tan rápidamente
"Parece que, debido a la naturaleza de la interacción, la albicidina se dirige a una parte realmente esencial de la enzima y sería difícil que las bacterias desarrollaran resistencia a ella", afirma Roderich Süssmuth. Kay Hommernick, estudiante de doctorado que participa en el trabajo, añade: "Ahora que tenemos un conocimiento estructural, podemos aumentar el número de sitios de unión entre la albicidina y la girasa y hacer más modificaciones en la molécula para mejorar su eficacia y sus propiedades farmacológicas." Mediante visualizaciones por ordenador, el equipo ya ha sintetizado químicamente variaciones del antibiótico con propiedades mejoradas. En las pruebas, estas variantes demostraron su eficacia contra algunas de las infecciones bacterianas más peligrosas de los hospitales, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Salmonella typhimurium. La albicidina resultó muy eficaz incluso en pequeñas concentraciones.
Búsqueda de patrocinadores para ensayos clínicos
El siguiente paso de esta investigación es colaborar con otros socios académicos e industriales y buscar financiación para llevarla a ensayos clínicos en humanos, explica Süssmuth. "Si tienen éxito, la albicidina crearía toda una nueva clase de antibióticos y podría salvar la vida de muchos miles de personas cada año".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
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