Células T que cambian de bando: Cuando se agotan, las células T que combaten el cáncer pueden cambiar de bando

30.12.2022 - Estados Unidos

Cuando los linfocitos T, los principales agentes del sistema inmunitario para combatir el cáncer, trabajan horas extras para combatir un tumor, pueden entrar en un estado de agotamiento en el que dejan de funcionar correctamente. En un nuevo estudio de Nature Immunology, investigadores de la Universidad de Pittsburgh y del Centro Oncológico Hillman del UPMC informan de que el entorno con poco oxígeno de los tumores puede inducir a estas células T cansadas a cambiar de lealtad, de modo que supriman el sistema inmunitario en lugar de combatir el cáncer.

"A menudo pensamos en nuestro sistema inmunitario en términos absolutos: Ciertos tipos de células son 'buenas' y otros son 'malos'", dijo el autor principal Greg Delgoffe, Ph.D., profesor asociado de inmunología en la Escuela de Medicina de Pitt y director del Centro de Microambiente Tumoral en el Centro de Cáncer UPMC Hillman. "La clave de nuestro trabajo es que nuestro sistema inmunitario es muy sensible a su entorno local. En el entorno adecuado, las células que normalmente se consideran anticancerígenas pueden cambiar de bando y actuar en nuestra contra".

El nuevo estudio, dirigido por el doctor Paolo Vignali, estudiante del Programa de Formación de Científicos Médicos de Pitt, también demostró que el tratamiento de los niveles bajos de oxígeno reducía la naturaleza supresora de las células T agotadas y mejoraba la respuesta a la inmunoterapia.

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Delgoffe y Vignali explicaron los resultados del estudio y cómo podrían servir de base para los próximos pasos en el desarrollo de terapias.

¿Qué son las células T agotadas y qué papel desempeñan en el cáncer y otras enfermedades?

GD: Las células T agotadas son los soldados de nuestro sistema inmunitario que han estado librando su batalla contra el cáncer constantemente y sin descanso. Nuestro sistema inmunitario utiliza las células T para encontrar y eliminar células anómalas, como las cancerosas o infectadas por virus, y están diseñadas para seguir luchando hasta eliminar todas las células anómalas. Pero en enfermedades como el cáncer, en las que las células cancerosas siguen el ritmo del sistema inmunitario, las células T pueden fracasar en su trabajo y las células anormales se quedan. A medida que las células T siguen luchando contra estas células cancerosas, empeoran progresivamente en su trabajo.

PV: Las células T agotadas son una respuesta adaptativa a demasiadas "señales". Estas señales pueden proceder de fuentes patológicas, como un cáncer o un virus, pero también surgen en tejidos sanos, por lo que encontramos células T agotadas en enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario ataca de forma inapropiada al huésped, y en la placenta, donde el sistema inmunitario de la madre se adapta al feto en crecimiento. En estos casos, el agotamiento de las células T es positivo: ayuda a controlar los daños no deseados causados por las células T activadas.

¿Qué ha aprendido sobre las células T agotadas en este nuevo estudio?

GD: Como las células T agotadas ya no hacen bien su trabajo de eliminar las células cancerosas, se han convertido en el objetivo de las terapias inmunológicas contra el cáncer. La idea es que si podemos revigorizarlas, volverán a matar eficazmente las células cancerosas. Lo que aprendimos en nuestro estudio es que cuando las células T agotadas entran en los tumores, no sólo se vuelven menos funcionales, sino que cambian el entorno que las rodea para desactivar activamente otras células cercanas. En otras palabras, las células T agotadas no sólo no trabajan para nosotros, sino que lo hacen activamente en nuestra contra.

PV: La idea de que las células T agotadas trabajan contra nosotros en el cáncer abre nuevas vías para la inmunoterapia, como el desarrollo de tratamientos dirigidos a la vía responsable de cambiar de bando o la ingeniería de mejores células T para terapias basadas en células. Aunque el campo de la inmunoterapia se ha centrado acertadamente en corregir la pérdida de funciones anticancerígenas de las células T, nuestros esfuerzos demuestran que también deberíamos estudiar posibles nuevos comportamientos adquiridos por estas células.

¿Le sorprendió alguno de los resultados?

GD: Las células T agotadas guardan muchas similitudes con las células T reguladoras, un tipo de célula T que ayuda al sistema inmunitario a controlarse para prevenir enfermedades autoinmunes. Descubrimos que las células T agotadas imitan funcionalmente a las células T reguladoras suprimiendo el sistema inmunitario. Teníamos algunas pistas sobre este hallazgo, así que no nos sorprendió demasiado. Sin embargo, nos sorprendió descubrir que la función inmunosupresora de las células T agotadas estaba ligada al entorno en el que las estudiamos. En resumen, descubrimos que los tumores más agresivos tendían a tener más células T inmunosupresoras agotadas, mientras que los tumores que crecían más lentamente tenían células T agotadas que eran simplemente menos funcionales, pero no supresoras.

¿Qué sugieren sus hallazgos sobre las terapias dirigidas a las células T agotadas?

GD: La observación de que el entorno tumoral local determinaba si las células T agotadas eran inmunosupresoras o no fue una pista. Nos decía que si podíamos reprogramar o modular el entorno local, tal vez podría invertirse la naturaleza supresora de estas células. Y así fue: Utilizamos fármacos que no se dirigen específicamente a las células T, sino que modifican el campo de batalla en el que luchan, actuando sobre la vasculatura y el metabolismo del tumor. Descubrimos que bastaba con crear unas condiciones más favorables para conseguir que las células T agotadas de los tumores tratados atemperaran sus funciones antiinflamatorias, lo que mejoró la respuesta tumoral a varias terapias inmunológicas contra el cáncer.

PV: El hallazgo de que pudimos revertir las funciones antiinflamatorias en células T agotadas es particularmente emocionante. Muchos estudios amplios y sofisticados nos han enseñado que la mayoría de las características de las células T agotadas son irreversibles: se quedan estancadas siendo pobres asesinas de tumores. Sin embargo, la batalla entre el sistema inmunitario y el cáncer es un delicado acto de equilibrio. En este caso, nuestros datos demuestran que podemos atacar el campo de batalla y cambiar la balanza a favor de las células inmunitarias, incluso en tumores agresivos de gran tamaño.

¿Cuáles son los próximos pasos de esta investigación?

GD: Actualmente estamos realizando varios ensayos clínicos en Pittsburgh con estos fármacos moduladores del entorno en pacientes con cáncer. La siguiente gran pregunta será si podemos revertir el carácter inmunosupresor de las células T agotadas en estos pacientes. También estamos interesados en desarrollar fármacos que ataquen directamente el carácter supresor de las células T en los pacientes". Además del cáncer, las células T agotadas también aparecen en infecciones crónicas como la hepatitis y el VIH, en enfermedades autoinmunes como el lupus y la diabetes de tipo 1, y en el intestino. Descubrir el papel de estas células y su carácter supresor en otros contextos será una nueva dirección para esta investigación.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.