La enzima del pájaro apunta a nuevas terapias
Científicos de la Universidad de Rice dotan a las células de una vía "no canónica" para fabricar sus propios fármacos
Agradezca al raro ibis crestado una pista que algún día podría ayudar a nuestro organismo a fabricar mejores medicamentos.
Agradece al raro ibis crestado una pista que algún día podría ayudar a nuestro organismo a fabricar mejores medicamentos (imagen simbólica).
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Un gráfico muestra cómo los químicos de la Universidad de Rice utilizaron una vía genética poco común para diseñar metabólicamente células que sirven como fábricas de medicamentos para fabricar inhibidores de la trombina que rompen los coágulos de sangre. El estudio comenzó con un estudio bioinformático que encontró la clave en un ibis crestado.
Xiao Lab/Rice University
Científicos de la Universidad de Rice desarrollaron células diseñadas para expresar proteínas terapéuticas, concretamente un inhibidor de la trombina. La clave está en la inserción específica de la sulfotirosina (sTyr), un mutante del aminoácido estándar tirosina que sólo se encuentra de forma natural en el ibis crestado.
Xiao Lab/Rice University
Esta especie de ave es la única conocida que produce de forma natural una enzima capaz de generar un aminoácido no canónico, es decir, uno que no se encuentra entre los 20 necesarios para codificar la mayoría de las proteínas.
El hecho de que exista -un descubrimiento realizado a través de la comparación computacional de las bases de datos del genoma- demuestra que es posible que esa enzima funcione en el contexto de las células vivas, aunque los científicos no sepan qué hace en el ave.
Pero tienen una idea bastante clara de lo que podría hacer por nosotros.
Un nuevo estudio realizado por el químico de la Universidad de Rice Han Xiao, el físico teórico Peter Wolynes y sus colegas muestra que el aminoácido sulfotirosina (sTyr), un mutante del aminoácido estándar tirosina, es un elemento clave para programar células vivas que expresen proteínas terapéuticas. Podría permitir que las células sirvan de sensores que vigilen su entorno y respondan con el tratamiento necesario.
Para imitar la capacidad del ibis de sintetizar sTyr e incorporarlo a las proteínas es necesario modificar el ADN de una célula con un codón mutante que, a su vez, fabrique la enzima transferasa, la sulfotransferasa 1C1, presente en el ave. Ésta cataliza la generación de sTyr, una fracción de reconocimiento esencial en diversas interacciones biomoleculares.
El estudio de prueba de concepto produjo por primera vez células de mamífero que sintetizan sTyr. En un experimento, el laboratorio de Xiao fabricó células que mejoraban la potencia de los inhibidores de la trombina, anticoagulantes utilizados para evitar la coagulación de la sangre.
El estudio aparece en Nature Communications.
"En la naturaleza, la mayoría de nuestras especies están hechas con 20 bloques de construcción canónicos", dijo Xiao. "Si se quiere añadir un bloque de construcción adicional, hay que pensar en cómo fabricarlo. Nosotros hemos resuelto ese problema: podemos pedirle a la célula que lo fabrique".
"Pero luego tenemos que tener la maquinaria de traducción para reconocerlo. Y un codón especial para codificar este nuevo bloque de construcción", dijo. "Con este estudio, hemos cumplido estos tres requisitos".
Xiao recibió una beca de los Institutos Nacionales de Salud en 2019 para ver si las células podían programarse para fabricar sustancias con aminoácidos adicionales. El nuevo estudio demuestra el espectacular progreso del laboratorio.
Hasta ahora, los científicos introducían en las células aminoácidos no canónicos sintetizados químicamente. Hacer que la célula haga el trabajo es mucho más eficiente, dijo Xiao, pero eso requiere el descubrimiento de una nueva enzima transferasa con bolsillos de tirosina que puedan unirse al sulfato. Esa combinación de cerradura y llave podría entonces utilizarse como base para una variedad de catalizadores.
"Ahora, mediante esta nueva estrategia para modificar las proteínas, podemos cambiar totalmente la estructura de una proteína y su función", dijo. "En el caso de nuestros modelos de inhibidores de la trombina, demostramos que poner un bloque de construcción no natural en el fármaco puede hacerlo mucho más potente".
Merecía la pena ver si la naturaleza se les había adelantado con un codón útil. Para ello, Xiao recurrió a Wolynes, codirector del Centro de Física Biológica Teórica, cuyo laboratorio comparó las bases de datos del genoma y encontró la sulfotransferasa 1C1 en el ibis.
El laboratorio de Xiao empleó un codón de parada ámbar mutante, un grupo de tres nucleótidos de uracilo, adenina y guanina, para codificar la sulfotransferasa deseada, lo que dio lugar a una línea celular de mamífero completamente autónoma capaz de biosintetizar sTyr e incorporarlo con gran precisión a las proteínas.
"Tuvimos suerte", dijo Xiao. "El ibis es la única especie que hace esto, lo que se descubrió mediante una búsqueda de similitud de secuencias en la información genómica. Después, preguntamos si podían averiguar por qué esta enzima reconoce la tirosina pero nuestra sulfotransferasa humana no".
El equipo de Wolynes empleó AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial desarrollado por DeepMind de Alphabet/Google que predice las estructuras de las proteínas.
Los investigadores esperan utilizar la combinación de la bioinformática y el cribado mejorado computacionalmente para producir una biblioteca de aminoácidos biosintéticos no canónicos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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