El truco de la proteína cortada y restaurada: las proteínas de diseño autoexcitadas informan de la expresión de isoformas

07.06.2021 - Alemania

Nuestro proteoma es mucho más grande que nuestro genoma porque un gen produce varias variantes de proteínas llamadas isoformas proteicas, cuyo desequilibrio está implicado en muchas enfermedades. Un nuevo sistema de bioingeniería desarrollado en el Helmholtz Zentrum München y la Universidad Técnica de Múnich permite ahora, por primera vez, seguir la expresión de isoformas de proteínas a lo largo del tiempo en células vivas. El método ayuda a descifrar los mecanismos reguladores subyacentes y permite buscar posibles intervenciones moleculares.

Las proteínas son las protagonistas de nuestros procesos celulares. Su generación sigue unos principios denominados transcripción y traducción. En primer lugar, el ADN copia su información genética al ARN mensajero (ARNm), que a su vez determina la secuencia en una cadena de aminoácidos, que finalmente se pliegan en una proteína. Sin embargo, la realidad es más compleja: más del 90% de nuestros genes no dan lugar a un solo ARNm y luego a una sola proteína, sino que un proceso llamado splicing alternativo produce varias variantes de ARNm, de las cuales sólo algunas se traducen en una isoforma proteica específica en una célula concreta en un momento determinado. Las técnicas convencionales para detectar el splicing alternativo consisten en su mayoría en mediciones de un solo punto de tiempo que requieren mucho trabajo y no pueden controlar de forma fiable a lo largo del tiempo qué isoformas proteicas se traducen realmente en la célula.

Por ello, los investigadores del Helmholtz Zentrum München y de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) han desarrollado un nuevo sistema reportero de bioingeniería denominado EXSISERS. La idea es generar una señal, como la luz, en el momento en que se traduce una isoforma específica de la proteína. "Esto es posible a través de proteínas reporteras de diseño que pueden cortarse a sí mismas de la cadena de aminoácidos naciente: se autoexcitan", dice Dong-Jiunn Jeffery Truong. "Por analogía con el famoso truco de cortar y restaurar la cuerda en los espectáculos de magia, la escisión del reportero no deja ninguna cicatriz en las isoformas naturales de la proteína". Los investigadores ya han aplicado este método a células humanas en cultivo. Uno de sus objetivos era analizar la expresión de las isoformas de una proteína llamada Tau, asociada a enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. Esto convierte a las isoformas de Tau en un objetivo potencial para futuras terapias moleculares.

"La bioingeniería inspirada en los procesos biomoleculares naturales permitirá observar muchos otros procesos celulares fundamentales de forma no invasiva", afirma Gil Gregor Westmeyer. "Cuantos más parámetros celulares podamos controlar, mejor podremos desarrollar intervenciones moleculares específicas para futuras terapias celulares, por ejemplo, para tratar enfermedades neurodegenerativas". Westmeyer y su equipo ya están colaborando con varios laboratorios académicos que utilizan el nuevo sistema reportero para obtener una comprensión más completa de la expresión de isoformas en las células y su implicación en las enfermedades.

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