Una novedad mundial en la manipulación del reloj circadiano

Un nuevo método permite manipular de forma reversible el periodo circadiano mediante la luz

28.01.2021 - Japón

El equipo de investigación del Instituto de Biomoléculas Transformativas de la Universidad de Nagoya (WPI-ITbM), formado por el profesor asociado designado Tsuyoshi Hirota, el becario posdoctoral Simon Miller, el profesor Kenichiro Itami y el estudiante de posgrado Tsuyoshi Oshima (beca de investigación para jóvenes científicos, JSPS), en colaboración con el grupo del profesor Ben Feringa y el becario posdoctoral Dušan Kolarski de la Universidad de Groningen (Países Bajos), ha logrado una primicia mundial: manipular de forma totalmente reversible el periodo del reloj circadiano utilizando la luz, mediante el intercambio de parte de un compuesto con un interruptor activado por la luz.

Despertar por la mañana, dormir por la noche: la mayoría de nuestras actividades biológicas se repiten dentro de un ciclo diario. El proceso interno que rige este ritmo se conoce como reloj circadiano. Aunque se sabe que el reloj circadiano está controlado por las funciones combinadas de los genes y las proteínas del reloj, el proceso por el que es posible controlar y estabilizar el ritmo durante el largo periodo de un día ha estado rodeado de misterio. Para abordar esta cuestión, los investigadores establecieron un proceso de biología química para el análisis a gran escala del efecto de los compuestos sobre el ritmo circadiano en células humanas cultivadas, dilucidando los importantes mecanismos moleculares que determinan el periodo diario.

Este cribado químico a gran escala identificó dos compuestos -el TH303 y su análogo TH129- que alargaban el periodo del reloj circadiano. A continuación, el equipo de investigación se dedicó a dilucidar cómo interactuaban estos compuestos con la proteína del reloj CRY1 a nivel molecular mediante cristalografía de rayos X. Descubrieron que parte de estos compuestos, conocidos como benzofenona, poseían una estructura similar al isómero cis del azobenceno, un interruptor activado por la luz. Cuando analizaron entonces la respuesta a la luz del GO1323, una variante del TH129 en la que la benzofenona es desplazada por el azobenceno, descubrieron que su estructura cambiaba al isómero cis bajo luz ultravioleta, y volvía al isómero trans bajo luz blanca. Según las simulaciones por ordenador, el isómero cis del GO1323 interactúa de forma idéntica al TH129 con el CRY1, mientras que el isómero trans no tiene ninguna interacción con él.

Así, cuando se expusieron a la luz ultravioleta, el período del reloj circadiano de las células humanas cultivadas que habían sido tratadas con GO1323 se prolongó en comparación con las que se habían mantenido en la oscuridad. Además, cuando se expusieron a la luz blanca, el periodo del reloj circadiano de estas células volvió a la normalidad, lo que demuestra que el proceso es reversible. Dado que la luz ultravioleta es perjudicial para las células, el equipo de investigación tuvo que encontrar una forma de adaptar el proceso para utilizar una zona del espectro no perjudicial para prolongar el periodo. Sintetizaron el GO1423, que contiene tetraortofluoroazobencina. Este compuesto cambia a su isómero cis bajo la luz verde, y a su isómero trans bajo la luz violeta, manteniendo las demás características deseables del GO1323. Cuando las células tratadas con GO1423 fueron expuestas a la luz verde, su período de ritmo circadiano se prolongó en comparación con las que se habían mantenido en la oscuridad, y cuando se expusieron a la luz violeta, el efecto se invirtió. De este modo, los investigadores lograron producir un método reversible para controlar el periodo del reloj circadiano utilizando luz visible.

Se espera que el control del reloj circadiano mediante métodos como éste contribuya al tratamiento de enfermedades relacionadas, como los trastornos del sueño, el síndrome metabólico y el cáncer, y este logro de la investigación representa un paso importante y emocionante en este campo.

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