Baja actividad de los proteasomas - ¿corta duración de vida?

La homeostasis de la proteína se refiere a los procesos involucrados en la síntesis, plegado, tráfico, localización y degradación del conjunto completo de proteínas en la célula - el proteoma. Esta compleja regulación de la red es esencial para todos los organismos vivos y su perturbación contribuye a las enfermedades relacionadas con la edad e influye en la duración de la vida.

Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y el Parkinson son condiciones devastadoras caracterizadas por el deterioro de las neuronas (células del sistema nervioso) y/o de la médula espinal. Estas enfermedades tienen características comunes: suelen aparecer a mitad o a finales de la vida y van acompañadas de una acumulación de agregados proteicos en el interior de las neuronas. Como consecuencia del aumento de la edad de nuestra población, el porcentaje de personas afectadas por estas enfermedades aumenta constantemente. Por lo tanto, encontrar tratamientos para limitar el daño de la neurodegeneración es una necesidad médica y social apremiante, y depende fundamentalmente de la comprensión de cómo y por qué se forman los agregados de proteínas durante el envejecimiento del cerebro.

Un equipo internacional dirigido por investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, Alemania y la Scuola Normale Superiore en Pisa, Italia, junto con el Centro para Enfermedades de Desdoblamiento en Cambridge, Reino Unido y la Fundación Nacional de Investigación Helénica en Atenas, Grecia, ha utilizado ahora métodos transcriptómicos y proteómicos de última generación para investigar la cadena de eventos moleculares que conducen a la pérdida de homeostasis de las proteínas durante el envejecimiento cerebral. Los investigadores utilizaron el Nothobranchius furzeri (pez asesino) como modelo de envejecimiento para estudiar los mecanismos que desencadenan la disfunción de la homeostasis de las proteínas. Esta especie de pez es el vertebrado de vida más corta criado en condiciones de laboratorio - ¡Tienen una vida de sólo 3 - 12 meses! Los procesos dependientes de la edad se ven exacerbados en esta especie, lo que facilita la detección de cambios en la concentración de ARN y proteínas, en comparación con otros organismos modelo. Además, el envejecimiento induce en este pez cambios patológicos que imitan los típicos del envejecimiento humano, convirtiéndolo en un práctico sistema vertebrado para el estudio de los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad.

Durante el envejecimiento, las proteínas y los ARN se descoordinan

"Para identificar los eventos moleculares del proceso de envejecimiento que son responsables de la pérdida de homeostasis de las proteínas durante el envejecimiento cerebral, utilizamos la proteómica basada en la espectrometría de masas en combinación con la secuenciación de ARN y analizamos los agregados de proteínas en los cerebros de peces asesinos de diferentes edades", dice el Dr. Alessandro Ori. Los investigadores analizaron los cerebros de peces asesinos de tres grupos de edad diferentes: peces jóvenes sexualmente maduros (5 semanas después de la eclosión, wph), peces adultos sin características de envejecimiento (12 wph) y peces viejos que ya mostraban signos de neurodegeneración (39 wph).

Los ARN mensajeros son utilizados por el ribosoma de la célula para sintetizar proteínas, que son moléculas biológicamente activas. "Medir los niveles de ARN es más fácil que medir los niveles de las proteínas y los científicos muy a menudo miden los cambios en los niveles de ARN bajo la suposición de que la abundancia de las proteínas correspondientes cambiará en una dirección similar. El primer resultado de nuestro estudio es que durante el envejecimiento casi la mitad de las proteínas están reguladas en dirección opuesta con respecto a su correspondiente ARN. Esto fue una verdadera sorpresa!" dijo el Prof. Alessandro Cellerino de la Scuola Normale Superiore de Pisa, Italia. El estudio ha sido publicado en la revista Molecular Systems Biology.

La pérdida de la estequiometría de los complejos de proteínas esenciales relacionada con la edad

"Al comparar los datos de los diferentes grupos de edad, encontramos que casi la mitad de las aproximadamente 9000 proteínas que logramos cuantificar están afectadas por el envejecimiento", dice el Dr. Alessandro Ori, líder del grupo en el FLI. Estos cambios relacionados con la edad dan lugar a una regulación anormal de las proteínas (subunidades) que componen los complejos proteicos macromoleculares, los tipos de maquinaria responsables de todas las actividades celulares. Los complejos de proteínas son construidos por diferentes proteínas que necesitan ser ensambladas en proporciones específicas. Nuestras células tienen mecanismos para garantizar la correcta construcción de estos complejos mediante la regulación del número preciso (estequiométrico) de subunidades específicas. Este proceso estrictamente regulado, sin embargo, se ve perjudicado por el envejecimiento.

Como explica el Dr. Ori, "hay una pérdida progresiva de la estequiometría de los complejos proteicos durante el envejecimiento, afectando principalmente a los ribosomas, que es uno de los complejos proteicos más importantes de la célula, responsable de producir todas las demás proteínas". Los investigadores demostraron que los ribosomas no se forman adecuadamente en cerebros viejos y se agregan, influyendo potencialmente en las funciones vitales de la célula. La agregación de los ribosomas no es exclusiva de killifish sino que también ocurre en ratones, lo que sugiere que es una característica conservada del envejecimiento del cerebro.

La disminución de la actividad de los proteasomas como un signo temprano de envejecimiento cerebral

"La agregación del ribosoma es algo devastador para la supervivencia de las células. Queríamos entender qué es lo que lo está causando. Más que eso, tratamos de encontrar un evento temprano durante el envejecimiento que desencadene la formación de agregados", explica la Dra. Erika Kelmer Sacramento, una de las primeras autoras del estudio que se centró en el proteasoma. Los proteasomas son complejos de moléculas de proteína que digieren y reciclan proteínas viejas o defectuosas y son una parte esencial de la red de homeostasis de la proteína ("triturador de basura" de la célula). Los autores pudieron demostrar que la actividad de los proteasomas se reduce temprana y progresivamente durante el curso de la vida adulta y causa la pérdida de los complejos proteicos estequiométricos. Indujeron una reducción de la actividad proteasómica durante la vida adulta temprana de los peces asesinos usando una droga específica durante sólo cuatro días y observaron una firma de envejecimiento prematuro que incluía proporciones alteradas de varios complejos de proteínas.

Baja actividad de las proteasomas - ¿corta duración de vida?

"Como el envejecimiento es el resultado de una cadena de eventos progresivos interconectados, ha sido difícil identificar sus primeros impulsores. La disminución de la actividad de las proteasomas es un signo temprano de envejecimiento cerebral, pero ¿es relevante para el envejecimiento de todo el organismo? Para responder a esta pregunta, correlacionamos las variaciones individuales en la actividad de los proteasomas con las variaciones individuales en la esperanza de vida", explica el Prof. Cellerino. Así que el equipo también comparó los datos de expresión genética de más de 150 peces asesinos con su esperanza de vida. El análisis demostró que la esperanza de vida de los individuos podía predecirse basándose en los cambios en la expresión de los genes que codifican las proteínas proteasómicas: los peces que mostraron una mayor disminución de las transcripciones de las proteasomas al principio de su vida vivieron mucho menos tiempo que los peces capaces de mantener o aumentar la expresión de las proteasomas. Este hallazgo apoya la hipótesis de que la reducción de la actividad proteasómica es un factor temprano de envejecimiento en los vertebrados.

"La FLI ha hecho grandes inversiones en el desarrollo del killifish como modelo biológico. Nuestros resultados muestran que esta inversión estaba bien situada. El killifish reveló nuevos aspectos moleculares del envejecimiento: pudimos mostrar por primera vez que el mantenimiento de la actividad de las proteasomas es un factor importante para la correcta estequiometría de los complejos proteicos implicados en funciones biológicas clave como la síntesis de proteínas, la degradación y la producción de energía y, en última instancia, para la determinación de la vida útil. Estos amplios resultados sobre la regulación del ARN y las proteínas representan también un recurso público que puede ser explotado por la comunidad científica, como fue el caso de los recursos genómicos, transcriptómicos y epigenéticos generados anteriormente en el FLI", dice el Prof. Cellerino resumiendo los resultados más importantes.

"Estudios mecanicistas más detallados mostrarán si los cambios que hemos descrito durante el envejecimiento contribuyen a un deterioro funcional de estos complejos proteicos, o si son en sí mismos una respuesta al proceso de envejecimiento", añade el Dr. Ori. Los proyectos en curso y futuros revelarán si el mantenimiento o el aumento de la actividad de las proteasomas podría ofrecer una forma de contrarrestar los mecanismos de envejecimiento y retrasar la disfunción de los órganos en la vejez.