Cómo las comunicaciones entre las células conducen a la leucemia
¿Cómo se comunican las células en la formación de la sangre?
¿Cómo median los mensajeros bioquímicos en el desarrollo de nuevas células sanguíneas y cómo se descontrolan estos procesos en las leucemias? Un equipo internacional de investigación en el que participan asociados de Alemania, el Reino Unido, Finlandia y los Estados Unidos ha logrado un avance fundamental en la comprensión del mecanismo de esos procesos.
University of Helsinki/ Ilpo Vattulainen and Joni Vuorio
En los adultos, miles de millones de células sanguíneas maduras se forman cada día a partir de células madre hematopoyéticas de la médula ósea. Este proceso está estrechamente regulado por una familia de proteínas mensajeras llamadas citoquinas que controlan el desarrollo y la proliferación de los diferentes tipos de células sanguíneas. Las citoquinas interactúan con receptores específicos en la superficie de las células, que permiten la transmisión de señales que controlan si la célula se divide o se diferencia en un tipo específico de célula sanguínea. Varias leucemias están asociadas a mutaciones genéticas que activan estas vías de señalización en ausencia de citoquinas de manera incontrolada. Hasta ahora, los mecanismos moleculares de cómo las mutaciones individuales desencadenan la activación de señales y conducen a estos cánceres de la sangre han permanecido poco claros.
El primer autor, el Dr. Stephan Wilmes, que comenzó el proyecto como Postdoc en la Universidad de Osnabrück: "Fue realmente inspirador abordar esta cuestión biomédica tan relevante aplicando técnicas biofísicas de vanguardia". "Un desafío particular fue coordinar los diferentes enfoques de investigación de los grupos de trabajo participantes", dice Maximillian Hafer, que desde entonces ha asumido la responsabilidad del proyecto.
Utilizando la microscopía de una sola molécula en las células vivas, los investigadores han sido capaces de mostrar claramente por primera vez que los receptores se entrecruzan con las citoquinas para formar pares. Hasta ahora, se ha asumido que los receptores ya están presentes como pares inactivos incluso sin citoquinas. A partir de sus nuevas observaciones con microscopios de fluorescencia de superresolución, los investigadores concluyeron que la formación de pares es en sí misma el interruptor básico para la activación de la transducción de señales en la célula. "Mediante la visualización directa de los receptores individuales en condiciones fisiológicas bajo el microscopio, fuimos capaces de resolver una controversia que ha preocupado al campo durante más de 20 años", explica el profesor Jacob Piehler de la Universidad de Osnabrück.
En combinación con los estudios biomédicos de las Universidades de York y Dundee, los investigadores descubrieron que varias mutaciones importantes relacionadas con la enfermedad condujeron al apareamiento de ciertos receptores sin citoquina. "Estas observaciones nos condujeron a un mecanismo previamente desconocido de cómo las mutaciones individuales en este receptor desencadenan la señalización independiente de las citoquinas y, por lo tanto, pueden promover la leucemia", revela el profesor Ian Hitchcock de la Universidad de York. Los socios de cooperación de la Universidad de Helsinki utilizaron estos conocimientos para desarrollar un modelo estructural completo mediante simulaciones a escala atómica y modelos moleculares, que podría explicar los diferentes modos de acción de las distintas mutaciones. "Nuestras simulaciones biomoleculares revelaron características sorprendentes en cuanto a la orientación de los pares de receptores activos en la membrana de plasma, explicando cómo las mutaciones hacen posible la activación sin un ligando. Estas predicciones se confirmaron posteriormente de forma experimental", explica el profesor Ilpo Vattulainen de la Universidad de Helsinki.
Estos conocimientos fundamentales sobre el mecanismo de activación de la señal permiten estrategias completamente nuevas y mucho más específicas para combatir las leucemias. Además, los investigadores sospechan que una amplia gama de enfermedades inflamatorias y alérgicas también se pueden rastrear a mecanismos similares.
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