Fagos sintéticos con especificidad programable
Los investigadores de ETH están usando la biología sintética para reprogramar los virus bacterianos - comúnmente conocidos como bacteriófagos - para expandir su rango natural de huéspedes. Esta tecnología allana el camino para el uso terapéutico de bacteriófagos sintéticos estandarizados para tratar infecciones bacterianas.
Representación artística de la línea de montaje de fagos utilizada como portada de la última edición de "Cell Reports".
Jonas Fernbach
Los bacteriófagos ("fagos" para abreviar) son virus que infectan a las bacterias. Los fagos son altamente específicos del huésped y típicamente sólo infectan y matan a una especie individual o incluso a una subespecie de bacterias. En comparación con los antibióticos convencionales, los fagos no matan indiscriminadamente a las bacterias. Por lo tanto, cuando se utilizan como terapia, los fagos no causan daños colaterales a las bacterias benéficas "buenas" que viven en el intestino. Esta capacidad de atacar sólo a las bacterias causantes de enfermedades ha llevado a los fagos a ser vistos como potenciales "balas mágicas" en la lucha contra las infecciones bacterianas, especialmente contra las bacterias que han desarrollado resistencia a los antibióticos.
Sin embargo, la alta especificidad de los fagos también es una desventaja: Los médicos tienen que administrar diferentes combinaciones de fagos para asegurarse de que el fago correcto esté presente para tratar una sola infección bacteriana. Este enfoque no sólo limita las posibilidades de que la fagoterapia se convierta en una opción de tratamiento estandarizada, sino que también encontrar un fago, o una combinación de fagos, para cada infección se convierte en una tarea que requiere mucho tiempo y trabajo. Hasta ahora, los fagos tenían que ser aislados primero de su entorno natural, probados contra la(s) cepa(s) bacteriana(s) en cuestión, y -lo más importante- tener sus genomas secuenciados para asegurar que sean seguros para su uso en humanos.
Fagos modificados genéticamente
Bajo la dirección de Samuel Kilcher, becario "Ambizione" financiado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, investigadores del Instituto de Alimentación, Nutrición y Salud (IFNH) de ETH Zurich han reprogramado genéticamente los fagos para producir fagos sintéticos que reconocen y atacan una gama más amplia de cepas bacterianas más allá de su huésped natural.
En el fondo de las colas de fagos se encuentran proteínas especializadas de unión de receptores que reconocen receptores específicos en las paredes celulares expuestas de una bacteria objetivo. "Usando cristalografía de rayos X, desciframos la estructura atómica de la primera proteína de unión del receptor de un fago de Listeria, proporcionando el plano estructural para la reingeniería de nuestros fagos", dice el autor principal Matthew Dunne.
Al igual que en la construcción con bloques de Lego, los investigadores ensamblaron nuevas proteínas de unión de receptores mediante la unión de componentes proteicos derivados de diferentes fagos para proporcionar diferentes especificidades del huésped. Finalmente, los investigadores modificaron genéticamente los fagos de Listeria con sus proteínas de unión de receptores de diseño, resultando en fagos que reconocen y matan nuevas cepas de la bacteria objetivo. Aunque estos fagos de diseño atacan a diferentes huéspedes nuevos, todos comparten el mismo genoma, excepto el gen que codifica las proteínas de unión de sus receptores.
El cóctel de Phage como forma de terapia
Una mezcla de estas variantes de fagos podría utilizarse ahora para tratar a los pacientes. "Podríamos cubrir una amplia gama de huéspedes administrando varios fagos producidos sintéticamente en un solo cóctel", explica Kilcher. La diferencia con un cóctel de fago salvaje es que los sintéticos pueden ser desarrollados, producidos y adaptados de una manera mucho más específica. El cultivo de fagos artificiales en cultivo puro no es costoso ni requiere mucha mano de obra. "Podemos programarlos de acuerdo a casi todos los propósitos específicos", añade.
Además de las aplicaciones terapéuticas, los investigadores también podrían utilizar los fagos sintéticos como marcadores de diagnóstico de estructuras moleculares específicas, como por ejemplo para detectar cepas patógenas en una población bacteriana mixta.
Un largo camino por delante
Todavía hay muchos obstáculos que superar antes de que las terapias con fagos genéticamente modificados entren en la práctica clínica. El presente estudio es meramente una prueba de concepto en relación con la Listeria como bacteria modelo, que ocurre en los alimentos y puede causar infecciones graves en personas con sistemas inmunológicos débiles.
Los investigadores ahora están planeando crear fagos artificiales para combatir otros patógenos que a menudo son difíciles de tratar con terapia convencional como resultado de la resistencia a los antibióticos. Algunos ejemplos incluyen Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y especies de Enterococcus. Aún no se han desarrollado los métodos para la ingeniería de estos fagos. "Cada fago y cada organismo anfitrión albergan desafíos particulares", enfatiza el profesor Martin Loessner, coautor del estudio y director del Laboratorio de Microbiología de Alimentos del IFNH. Sin embargo, él piensa que es sólo cuestión de tiempo antes de que se desarrolle un banco de trabajo para tales patógenos.
Se ha invertido mucha esperanza en las terapias de fagos. Los fagos genéticamente modificados ya se han utilizado terapéuticamente en un caso. Hace unos meses, investigadores estadounidenses informaron en la revista Nature Medicine sobre un caso en el que a un joven de 15 años que sufre de fibrosis quística se le administraron fagos para curar una infección grave causada por micobacterias. El tratamiento funcionó. Pero aún se necesitan ensayos clínicos de base amplia antes de que se puedan aprobar terapias con fagos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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