Lograr un equilibrio: un mecanismo para controlar la autoinmunidad
Los glóbulos B son glóbulos blancos que generan anticuerpos contra un número casi ilimitado de patógenos, una capacidad que es vital para cualquier organismo superior. Sin embargo, establecer un repertorio diverso de reconocimiento de patógenos tiene un precio, ya que algunas células B se volverán inevitablemente salvajes y se volverán contra el propio tejido sano del organismo.
Inmunofluorescencia de secciones del bazo de ratones de 10 semanas de edad
IMP / W. Masselink
Estas células B autoreactivas necesitan ser silenciadas y se mantienen dentro del grupo de células B para emergencias, tales como infecciones graves, para las cuales no se puede encontrar ninguna célula B específica en el grupo de células B activas. Científicos del laboratorio del Subdirector del IMP, Meinrad Busslinger, han investigado los dos mecanismos antagonistas que silencian o despiertan las células B autoreactivas. Ambos mecanismos están controlados por la proteína Ikaros, que controla la autoinmunidad, como se informa ahora en la revista Nature Immunology.
Sorprendentemente, el punto de partida del proyecto no fue la autoinmunidad, sino el interés en cómo el factor de transcripción Ikaros puede influir en la diferenciación de las células B.
Los factores de transcripción son proteínas que se unen a partes específicas del ADN para activar o reprimir ciertos genes. "Cuando usted está interesado en cómo funciona un factor de transcripción, normalmente comienza observando lo que hace al principio o al final del desarrollo de la célula B, y puede hacerlo desactivando selectivamente el factor", dice Meinrad Busslinger al explicar el enfoque elegido.
En ausencia de Ikaros en células B maduras de ratones, los científicos observaron un alto grado de autoinmunidad. Esto les hizo recurrir a los dos mecanismos que activan y desactivan las células B: La"anergia" del receptor de antígeno de células B (BCR) es un mecanismo de tolerancia que hace que las células B autoreactivas sean insensibles a los autoantígenos, y la señalización de"receptor similar a un peaje (TLR)" despierta a las células B.
"Podríamos demostrar que en ausencia de Ikaros, la alergia al BCR disminuye, la señalización de TLR aumenta y las células B se vuelven hiperactivas, lo que conduce a la autoinmunidad sistémica en los animales", dice Tanja Schwickert, primera autora del estudio, quien continuó investigando cómo Ikaros controla específicamente los dos mecanismos que causan estos defectos de señalización. Los resultados apoyaron la conclusión principal del estudio: "Ikaros actúa como un guardián que previene la autoinmunidad."
El proyecto de investigación comenzó con el desarrollo de un modelo de ratón para estudiar la función de los ikaros en células B maduras en 2012. "En este punto, nadie podría haber adivinado que identificaremos a Ikaros como un regulador fundamental de la autoinmunidad", dice Meinrad Busslinger. Ahora considera que el establecimiento de este vínculo es un caso de serenidad: "Así es como funciona la investigación básica: se hace una pregunta fundamental y se elaboran mecanismos con implicaciones inesperadas, pero de gran alcance, para todo tipo de fenómenos". En este caso, se descubrieron dos mecanismos a través de los cuales una sola proteína es suficiente para controlar la autoinmunidad.
En humanos, las mutaciones Ikaros han sido identificadas como un factor de riesgo para el lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune que no puede ser curada y que acorta drásticamente la esperanza de vida de los pacientes afectados. El presente estudio ayudará a situar esta afección en el contexto de un mecanismo básico que podría estar implicado en la generación de la enfermedad autoinmune.
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