RNA anti-sentido para o tratamento da epilepsia grave em bebés prematuros
Uma criança nasce prematuramente no Hospital LMU e sofre de ataques epilépticos quase continuamente. A menina tem uma doença ultra-rara: uma epilepsia precoce e grave com a chamada mutação do canal de sódio, uma "encefalopatia epilética e de desenvolvimento associada ao SCN2A" (SCN2A-DEE). Todas as terapias convencionais de interrupção das crises não tiveram êxito. Então, uma equipa do Hospital Pediátrico Dr. von Hauner, juntamente com o Departamento de Neonatologia e o Centro de Epilepsia Pediátrica da Clínica LMU e da Clínica TUM, aventurou-se numa nova abordagem de tratamento. A terapia está a revelar-se eficaz e foi agora publicada na "Nature Medicine".
As perturbações do desenvolvimento e as epilepsias na infância são frequentemente genéticas. A SCN2A-DEE é causada por mutações no gene SCN2A. Este gene leva à produção de uma proteína especial: um canal de sódio que desempenha um papel crucial na função das células nervosas. As alterações neste gene conduzem a uma proteína defeituosa e a uma transmissão de sinais deficiente no cérebro. O resultado: crises epilépticas muito precoces que começam antes dos três meses de idade e graves perturbações do desenvolvimento.
No caso da criança afetada de Munique, o defeito genético foi diagnosticado no útero. O valor destes testes genéticos aumentou consideravelmente com o advento das novas terapias de precisão, uma vez que, no melhor dos casos, é possível desenvolver um conceito inovador de terapia personalizada com base num diagnóstico específico. A neuropediatria - a especialidade que se ocupa das doenças neurológicas das crianças e dos adolescentes - é uma disciplina pioneira neste domínio, apesar de, até à data, estas terapias só estarem disponíveis para alguns diagnósticos e de muitas questões científicas, técnicas, éticas e específicas dos cuidados continuarem por responder.
Pequenos fragmentos de ARN são uma esperança
Os oligonucleótidos anti-sentido (ASO) desempenham um papel especial no contexto das terapias de precisão. Trata-se de pequenos fragmentos de ácido nucleico que se ligam ao ARN, podem intervir para modular a biologia celular e são vistos como uma esperança especial na medicina de precisão. Por exemplo, podem inibir a produção de proteínas promotoras de doenças. A ASO "Elsunersen" utilizada no novo estudo tem como alvo o ARNm do gene SCN2A e conduz à sua degradação. Isto significa que não pode ser produzida qualquer proteína defeituosa, que causa os sintomas da doença.
Os médicos injectaram o Elsunersen diretamente no canal espinal da rapariga. Paralelamente, foi efectuada uma terapia convencional. O resultado: uma interrupção das convulsões permanentes e uma redução da frequência das convulsões em mais de 60 por cento, para cinco a sete convulsões por hora, que durou até aos 22 meses de idade e permitiu a estabilidade dos cuidados clínicos. No entanto, as graves perturbações do desenvolvimento neurológico mantiveram-se, possivelmente devido ao longo período de tempo com a doença no útero. Relativamente à segurança do tratamento, não foram observados efeitos secundários graves durante um período de 20 meses de terapia com 19 administrações.
As terapias de precisão vão tornar-se cada vez mais importantes na medicina
"O estudo sublinha o potencial das terapias ASO para as doenças genéticas", afirma o Dr. Matias Wagner, chefe do grupo de terapias com ácidos nucleicos no Instituto de Genética Humana da Clínica TUM e que também trabalhou na Clínica LMU durante a fase de estudo: "Por um lado, no futuro, serão utilizados medicamentos aprovados para terapias de precisão ou testaremos a sua eficácia em estudos clínicos no centro. Por outro lado, há doentes para os quais ainda não existe uma opção terapêutica deste tipo. Gostaríamos de desenvolver terapias ASO eficazes para estes doentes".
"Ingo Borggräfe, Diretor do Centro de Epilepsia Pediátrica do Hospital LMU: "Um tratamento bem sucedido requer uma vasta experiência clínica, recursos humanos e logísticos consideráveis e cooperação interdisciplinar, que continuarão a moldar a orientação do nosso centro agora e nos próximos anos".
A equipa de Munique e os seus parceiros de cooperação querem agora desenvolver ASOs para outras doenças neuropediátricas raras, integradas em estruturas de cuidados competentes e com base nos conhecimentos adquiridos e na experiência dos grupos de investigação participantes nesta rede interuniversitária.
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Publicação original
Matias Wagner, Géza Berecki, Walid Fazeli, Claudia Nussbaum, Andreas W. Flemmer, Silvana Frizzo, Farina Heer, Florian Heinen, Robert Horton, Henry Jacotin, William Motel, Brian Spar, Christoph Klein, et al.; "Antisense oligonucleotide treatment in a preterm infant with early-onset SCN2A developmental and epileptic encephalopathy"; Nature Medicine, 2025-4-22
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